Im Folgenden finden Sie den Beitrag „In der Regel NOAK?“ von  Dr. med. Ilja Karl et al.

Der Artikel beschäftigt sich kommentierend mit dem Beitrag „Antikoagulation bei Vorhofflimmern: Zauberwort NOAK“, der Autoren Prof. Dr. med. Karl Werdan, Prof. Dr. med. Braun-Dullaeus sowie Prof. Dr. med. Presek. Dieser Beitrag ist als Editorial im Deutschen Ärzteblatt, Jg. 110, Heft 31/32, 05. August 2013, auf den Seiten 523 – 524 erschienen. Zur besseren Verständlichkeit haben wir das Editorial dem Artikel von Herrn Dr. Karl et. al. vorangestellt.
Den Autoren des Editorials wurde wiederum im letzten Artikel die Möglichkeit gegeben, auf die Ausführungen von Dr. Karl et. al. mit einem eigenen Beitrag zu reagieren.

(Nachfolgendes Editorial ist im Original erschienen in: Deutsches Ärzteblatt, Jg. 110, Heft 31/32, 5. August 2013, S. 523 – 524 als Beitrag zur Übersichtsarbeit von Schlitt et al. „Perioperativer Umgang mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern“ im gleichen Heft auf den Seiten 525 – 532)

Autoren:
Prof. Dr. med. Karl Werdan1,
Prof. Dr. med. Rüdiger Braun-Dullaeus2,
Prof. Dr. med. Peter Presek3  


1Medizinische Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Department für Innere Medizin und Herzzentrum des Universitätsklinikums Halle (Saale) der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
2Zentrum für Innere Medizin, Otto-von -Guericke Universität Magdeburg
3Sektion Klinische Pharmakologie Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Wir alle kennen die Patienten mit Vorhofflimmern, die mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) behandelt werden, und die die Mühsal der regelmäßigen INR-Kontrollen beklagen, sich deshalb in ihrer Lebensqualität eingeschränkt fühlen und vielleicht auch schon einmal eine schwerwiegende Blutung erlitten haben. Wir kennen aber auch die vielen Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten seit Jahrzehnten gut eingestellt sind, und wir denken an die vielen thromboembolischen Ereignisse, die durch VKA bisher bei diesen Patienten verhindert worden sind. Ärzte und Patienten haben sich mit dieser Situation arrangiert und waren bisher mehr oder weniger zufrieden. Die Situation hat sich mit der Einführung der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) – Faktor IIa (Thrombin)-Hemmer Dabigatran und Faktor Xa-Hemmer Rivaroxaban und Apixaban – dramatisch verändert. Aktuelle randomisierte kontrollierte Studien berichten über eine Überlegenheit der NOAKs im Vergleich zu VKAs, oder zumindest eine Nicht-Unterlegenheit bei weniger gravierenden Nebenwirkungen.

Gute Hinweise auf Wirksamkeit der NOAKs

Die großen randomisierten NOAK-Studien – RE-LY (Dabigatran), ROCKET-AF (Rivaroxaban) und ARISTOTLE (Apixaban) – die alle von den Herstellern finanziert wurden, haben gegenüber dem VKA Warfarin entweder eine Nicht-Unterlegenheit bei gleicher (Rivaroxaban) und geringerer (Dabigatran
2 × 110 mg) Blutungsrate oder sogar eine Überlegenheit (Dabigatran 2 × 150 mg, Apixaban) gezeigt (1, 2). Dabei sollte allerdings nicht übersehen werden, dass die „Zeit im therapeutischen Bereich“ (TTR) der INR-Werte für Warfarin in den drei Studien im Mittel nur zwischen 55 und 66 % lag und damit tendenziell eine Überschätzung der Wirksamkeit der NOAK vorliegen könnte. Allerdings dürften unserer Erfahrung nach diese Zahlen der Alltagssituation entsprechen. Eine höhere Adhärenz kann mit Selbstmessung und Selbstmanagement erreicht werden, wobei eine damit zusammenhängende Senkung klinischer Endpunkte wie Schlaganfälle, Blutung und Tod in einigen, aber nicht allen Studien gezeigt wurde (3, 4). Aber auch unter einem anderen Aspekt hielt sich die Überlegenheit der NOAKs in Grenzen: In 1 000 Behandlungsjahren wurden mit 2 × 150 mg Dabigatran etwa sechs Schlaganfälle und mit Apixaban etwa drei Schlaganfälle mehr verhindert als durch Warfarin, das entspricht einer „Number Needed to Treat“ (NNT) von 170 beziehungsweise 330 (5). Diese relativ hohen NNT müssen auch unter Berücksichtigung der mehrfach höheren Arzneimittelkosten der NOAKs im Vergleich zum VKA Phenprocoumon betrachtet werden (5), wobei die gesundheitsökonomischen Aspekte durchaus kontrovers diskutiert werden (6, 7).

Handhabung von NOAKs versus VKAs

Wir alle kennen auf VKAs eingestellte Patienten mit stark schwankenden INR-Werten, teils bedingt durch mangelnde Adhärenz, aber auch als Folge der zahlreichen Interaktionen mit anderen verschreibungspflichtigen und nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln sowie Nahrungsstoffen. Ein Achtel aller Krankenhausaufnahmen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen war in einer Studie des Netzwerkes Regionaler Pharmakovigilanzzentren mit der Gabe des VKAs Phenprocoumon assoziiert (8). Aber auch beim Einsatz von NOAKs müssen zahlreiche Aspekte bedacht werden: Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen, Lebensalter, Körpergewicht, Arzneimittelinteraktionen wie die mit Amiodaron und mit vielen anderen mehr. Wir wissen noch nicht, wie gut die Adhärenz gegenüber den NOAKs ist und welche Auswirkungen das Vergessen der Tabletteneinnahme bei den relativ kurzen Halbwertszeiten dieser Substanzen auf die antikoagulatorische Wirkung hat. Der Nutzen durch eine bessere Steuerbarkeit könnte dadurch verringert werden.

Perioperatives Vorgehen

Muss sich ein unter Antikoagulanzien stehender Patient mit Vorhofflimmern einer elektiven oder gar einer Notfalloperation unterziehen, so erhebt sich die Frage des Gerinnungs-Bridging, das Schlitt et al. in jenem Heft sehr übersichtlich und praxisbezogen beschreiben (9). Für das Bridging beim VKA-behandelten Patienten gibt es jahrzehntelange Erfahrungen, für das Bridging beim NOAK-behandelten Patienten dagegen nahezu keine. Hier ist man als behandelnder Arzt gut beraten, sich an die offiziellen, an der Pharmakokinetik der einzelnen Substanzen orientierten Empfehlungen zu halten (9). Schlitt et al. ziehen auch zu Recht in Zweifel, ob das perioperative Bridging von VKA-Patienten mit Heparin aufgrund aktueller Arbeiten nicht sogar infrage gestellt werden muss. Zumindest bei Schrittmacher- und ICD-Implantationen von VKA-behandelten Patienten scheint die kontinuierliche Fortsetzung der VKA-Behandlung anstelle eines Heparin-Bridging die Hämatom-Häufigkeit sogar zu reduzieren, ohne Zunahme thromboembolischer Ereignisse (10).

VKA oder NOAK bei Vorhofflimmern?

Eine einfache Antwort auf diese Frage gibt es derzeit noch nicht. Die Europäische Vorhofflimmern-Leitlinie (6, 11) sieht VKAs (INR 2–3) und NOAKs als gleichwertig an (Klasse I/A), wobei bei stark schwankenden INR-Werten unter VKAs den NOAKs der Vorzug gegeben werden sollte (I/B). Mit einer Klasse-II/A-Empfehlung favorisieren die europäischen Leitlinien – und noch mehr die amerikanischen – den Einsatz von NOAKs gegenüber VKAs, natürlich unter Beachtung der Einschränkungen, insbesondere der Nierenfunktion. Eine spezifische der drei verfügbaren NOAK-Substanzen wird derzeit nicht bevorzugt.
Und wie machen wir es? Wir raten einem gut mit VKA-eingestellten Vorhofflimmern-Patienten nicht, das bewährte Therapiekonzept zugunsten einer NOAK-Umstellung zu verlassen. Umgekehrt führen wir eine Neueinstellung in der Regel mit einem NOAK durch und nicht mit einem VKA, weil wir in der Summe von Praktikabilität, Nutzen und Nebenwirkungen in den NOAKs für die Mehrzahl der Patienten einen Vorteil sehen gegenüber den VKAs. Nicht zuletzt überzeugen alle NOAKs auch wegen der deutlichen Reduktion der Hirnblutungen und sollten sich daher gerade bei Patienten mit hohem Risiko für diese Komplikationen besonders eignen. Eine Ausnahme sind Patienten, bei denen wir von einer sehr geringen Medikamenten-Compliance ausgehen müssen; hier kann die regelmäßige INR-Messung unter einer VKA-Medikation als Therapiekontrolle hilfreich sein. Die Argumentation, bis zur Verfügbarkeit von NOAK-Antidots solle die Neueinstellung mit VKA vorgenommen werden, wirkt unseres Erachtens nicht sehr überzeugend, hat sich doch bisher die Sorge vor nicht beherrschbaren Blutungskomplikationen bei sachgerechter Anwendung nicht bestätigt. Mittlerweile gibt es auch Konsensempfehlungen verschiedener Expertengruppen zu Blutungsnotfällen (12, 13). Eine weitere Frage bleibt die Erstattungsfähigkeit. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat bei Apixaban zur Behandlung des Vorhofflimmerns „Hinweise auf einen geringen Zusatznutzen“ gefunden. Die Konsequenzen aus dieser Bewertung sind derzeit noch offen. Antikoagulanzien mit universalen Einsatzmöglichkeiten stellen die NOAKs jedoch (noch?) nicht dar, da sie bei der Antikoagulation prothetischer Herzklappen bisher nicht überzeugen konnten.

Interessenkonflikt:
Prof. Werdan hat Honorare für Beratertätigkeit und Studienunterstützung (Drittmittel) von der Firma Bayer erhalten. Er bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstat-tung sowie Vortragshonorare von den Firmen Bayer und Boehringer-Ingelheim.
Prof. Braun-Dullaeus erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer und Boehringer-Ingelheim. Er wurde für Vor-träge honoriert von den Firmen Bayer, Boehringer-Ingelheim und Pfizer.
Prof. Presek erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur: Deutsches Ärzteblatt, Jg. 110, Heft 31 – 32, 5. August 2013, S. 524.

Korrespondenzanschrift:
Prof. Dr. med. Karl Werdan
Medizinische Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III, Department für Innere Medizin und Herzzentrum des Universitätsklinikums Halle (Saale) der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Ernst-Grube-Straße 40, 06120 Halle (Saale)
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In der Regel NOAK? – Kommentar zum Artikel

In einem Editorial im Deutschen Ärzteblatt1 beleuchten die Autoren Karl Werdan, Rüdiger Braun-Dullaeus und Peter Presek die Rolle der neuen oralen Antikoagulantien (NOAK) bei der Ver-hinderung von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern.
Aus hausärztlicher Sicht bedürfen einige der im Editorial getätigten Äußerungen der Kommentierung.

Reduktion von Hirnblutungen

Die Autoren nennen eine „deutliche Reduktion von Hirnblutungen“ als einen der Gründe, die aus ihrer Sicht für eine primäre Einstellung auf eine neue Substanz sprechen. Ein Blick in die relevanten Studien (RE-LY2, ARISTOTLE3 und ROCKET-AF4, siehe Übersicht 1) zeigt, dass es unter den neuen Substanzen tatsächlich zu einer Reduktion von intrakraniellen Blutungen kommt. (Tabelle 1)

Es fällt auf, dass das Risiko einer Hirnblutung bei allen Substanzen gering ist. Die klinische Relevanz der Reduktion eines geringen Risikos bleibt fraglich, insbesondere dann, wenn eine große Zahl von Patienten außerhalb von Studien behandelt wird.

Praktikabilität, Nutzen und Nebenwirkungen

Die Autoren begründen die primäre Einstellung von Patienten mit Vorhofflimmern auf NOAK im Weiteren mit einem „Vorteil“, der aus „der Summe von Praktikabilität, Nutzen und Nebenwirkungen“ resultiert. Die Praktikabilität wird bei bei Vitamin-K-Antagonisten durch die Notwendigkeit regelmäßiger Laborkontrollen, den damit verbundenen Wegen und Kosten bestimmt. In der Praxis fällt eine hohe Adhärenz der Patienten sowohl bezüglich Laborkontrollen als auch bei der Einnahme auf. Zudem könnten regelmäßige Kontrollen als Möglichkeit begriffen werden, die Therapiesicherheit zu erhöhen. Der Aufwand an ärztlicher und MFA-Arbeitszeit, für Wege von Patienten und für das Labor entfällt bei den NOAK. Allerdings entfällt auch eine Kontroll- und Steuerungsmöglichkeit. Der Nutzen bezüglich der Verhinderung von Schlaganfällen und Embolien ist bei allen Substanzen vergleichbar. Eine Überlegenheit der neuen Substanzen gegenüber Warfarin ist aus den auf Nicht-Unterlegenheit angelegten Studien nicht zu schließen.
Als Maß für den Nutzen kann die NNT, die „number-needed-to-treat“ aufgefasst werden. Sie beschreibt, wie viele Patienten über einen definierten Zeitraum mit Verum anstelle Kontrolle behandelt werden müssen, um ein Ereignis (Endpunkt) zu verhindern. (Tabelle 2)
Mit Blick auf diese Zahlen ist der Nutzen der neuen Substanzen marginal.
Auch die Nebenwirkungen können nicht pauschal als Argument pro NOAK herhalten. Unter beiden Dabigatran-Dosierungen waren die Studienabbrüche im Vergleich zu Warfarin deutlich häufiger (nach 1 Jahr: 15%/16%/10% für 110 mg/ 150 mg/ Warfarin). Dyspepsie war unter Dabigatran nahezu doppelt so häufig, wie unter Warfarin (11,8%/ 11,3%/ 5,8% für 110 mg/150 mg/ Warfarin). Epistaxis war unter Rivaroxaban (10,14%) häufiger als unter Warfarin (8,55%). Ebenso waren Hämaturien unter Rivaroxaban häufiger (4,16%) als unter Warfarin (3,4%).

Expertenmeinung als Empfehlung

„Wie machen wir es?“ fragen die Autoren im Editorial. Die Antwort, in der Regel auf NOAK einzustellen, hat aus der Feder namhafter universitärer Kardiologen und eines Pharmakologen das Potenzial, als klinische Empfehlung bzw. als Handlungsanweisung aufgefasst zu werden. Durch die vorhandenen Daten kann diese Empfehlung, „in der Regel NOAK“ nicht begründet werden. Zudem gibt es bereits eine kritische, evidenzbasierte Einschätzung der NOAK durch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft AkdÄ5. Dort werden sehr differenzierte Empfehlungen abgegeben, die ein „in der Regel NOAK“ nicht unterstützen, sondern im Gegenteil „Zurückhaltung beim Einsatz“ empfehlen6. Die Autoren des DÄ-Editorials nehmen dazu nicht Stellung und begründen ihr Abweichen von den AkdÄ-Empfehlungen nicht.

Übersicht 1: Studienglossar Neue Orale Antikoagulantien

RE-LY (Conolly et al 2009)
Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy With Dabigatran Etexilate
•    Vergleich von Warfarin, Dabigatran 110 mg und Dabigatran 150 mg bei Patienten mit Vorhofflimmern und Risikofaktoren für einen Schlaganfall
•    18113 Patienten
•    Primärer Endpunkt: Schlaganfall und Systemische Embolie
•    Beobachtungsdauer im Mittel 2 Jahre

ARISTOTLE (Granger et al 2011)
Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects with Atrial Fibrillation
•    Vergleich von 2 x 5 mg Apixaban mit Warfarin (Ziel-INR 2,0 - 3,0) bei Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens einem weiteren Risikofaktor für einen Schlaganfall
•    18201 Patienten
•    Primärer Endpunkt: Ischämischer oder hämorrhagischer Insult oder systemische Embolie
•    Beobachtungsdauer im Mittel 1,8 Jahre

ROCKET-AF (Patel et al 2011)
An Efficacy and Safety Study of Rivaroxaban with Warfarin for the Prevention of Stroke and Non-Central Nervous System Systemic Embolism in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation
•    Vergleich von 20 mg Rivaroxaban täglich mit Warfarin bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem weiteren Risikofaktor für einen Schlaganfall.
•    14264 Patienten
•    Primärer Endpunkt: Schlaganfall oder Systemische Embolie
•    Behandlungsdauer im Mittel 590 Tage, Nachbeobachtungsdauer im Mittel 707 Tage

Neueinstellung unter stationären Bedingungen

Den Ausführungen von Werdan, Braun-Dullaeus und Presek ist zu entnehmen, dass in ihren Einrichtungen die Einleitung einer oralen Antikoagulation unter stationären Bedingungen durchgeführt wird. Aus hausärztlicher Sicht gibt es hier zwei Kritikpunkte:
1. Eine lebenslange, risikobehaftete und aufwändige Maßnahme wie die orale Antikoagulation erfolgreich und komplikationsarm zu gestalten, bedarf der aktiven Mitarbeit des betroffenen Patienten und ggf. seines sozialen Umfeldes. Daher ist bei der Auswahl der Methode die Lebenswirklichkeit des Patienten zu berücksichtigen. Dies erfordert eine eingehende Kenntnis biografischer und sozialer Umstände. Hausärzte kennen ihre Patienten und deren Umfeld in der Regel länger und besser und sind daher die richtigen und geeigneten Ansprechpartner für eine derartige Maßnahme.
2. Im niedergelassenen Bereich gilt das Wirtschaftlichkeitsgebot aus dem §12 SGB V. Umgesetzt wird dies durch Arzneimittel-Richtlinien.
Die Einstellung auf unwirtschaftliche weil mehrfach teuerere Medikamente (Tabelle 3) ohne Nachweis eines adäquaten medizinischen Mehr-Nutzens unter stationären Bedingungen bringt den ambulanten Weiterverordner in Konflikt: Den Patienten evtl. umstellen auf VKA, um wirtschaftlich zu bleiben, damit verbunden eine Änderung der stationären Medikation mit den Unwägbarkeiten des Übergangs und Infragestellung der Kompetenz der Krankenhausärzte und Verunsicherung des Patienten oder aber Beibehaltung einer ggf. unwirtschaftlichen Medikation mit dem Risiko eines Arzneimittel-Regresses.
Aus den genannten beiden Gründen ist aus hausärztlicher Sicht zu fordern, die Patienten eben nicht während das stationären Aufenthaltes einzustellen, sondern ggf. mit Heparin zu entlassen.

Interessenkonflikte

Mit der Veröffentlichung der Interessenkonflikte der Autoren des Editorials im Deutschen Ärzteblatt wird das Dilemma der Drittmittel-Abhängigkeit deutlich. Die Autoren Werdan und Braun-Dullaeus geben Verbindungen zu den Herstellern neuer oraler Antikoagulantien an. Wie unabhängig kann denn ein Wissenschaftler bezüglich eines Medikamentes sein, wenn er auf Drittmittel des Herstellers angewiesen ist? Bemerkenswert ist, dass das Deutsche Ärzteblatt vor dem Hintergrund dieses Interessenkonfliktes eine Kommentierung des Editorials nicht zulässt.7 Konsequenterweise sollten Editorials grundsätzlich nur noch dann veröffentlicht werden, wenn Interessenkonflikte ausgeschlossen sind.

Fazit

Die Aussage „in der Regel NOAK“ bei der Ersteinstellung auf eine orale Antikoagulation bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist nicht durch Daten gestützt. Fehlende Antidota und hoher Preis sprechen ebenfalls gegen eine solche Verfahrensweise. Es müsste also heißen: „Im Ausnahmefall NOAK.“
Hilfestellung bei der Entscheidungsfindung, welche Substanz für welchen Patienten die richtige ist, finden Hausärzte in der S1-Handlungsempfehlung „Neue orale Antikoagulantien“ der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM)  (AWMF-Register-Nr. 053-031), die auf dem diesjährigen DEGAM-Kongress in München vorgestellt wurde und demnächst in der „Zeitschrift für Allgemeinmedizin“ erscheinen wird. Diese Leitlinie steht bereits auf der Webseite der DEGAM zur Verfügung.8

Ausblick

Es ist nicht abzusehen, welche Rolle die NOAK in 10 Jahren spielen werden. Es ist möglich, dass diese Substanzgruppe dann vom Markt verschwunden sein wird. Denn zum Einen ist nicht zu erwarten, dass die Compliance hier über die bei präventiven kardiovaskulären Medikamenten üblichen 50% hinausgehen wird, zum Anderen wird das Blutungsrisiko bei breiter und unkontrollierter Anwendung auch bei älteren und multimorbiden Patienten unterschätzt. In der Folge sind vermehrte Insulte unter Antikoagulation zu erwarten (Compliance) bei gleichzeitiger Zunahme der Blutungen (breite, unkontrollierte Anwendung bei „ungeeigneten“ Patienten). Spätestens dann werden wir zu den Vitamin-K-Antagonisten zurückkehren.

Dr. med. Ilja Karl
Facharzt für Allgemeinmedizin
Plather Dorfstrasse 12c, 39624 Kalbe/M.,  
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Dr. med. Hans-Otto Wagner
Facharzt für Allgemeinmedizin
St.-Jürgen-Ring 50, 23564 Lübeck

Dr. med. Kai Florian Mehrländer
Facharzt für Innere Medizin
Lindenweg 1, 25355 Lutzhorn

Dr. med. Horst Prautzsch
Facharzt für Allgemeinmedizin
Marktstraße 17, 72818 Trochtelfingen

Dr. med. Niklas Schurig
Facharzt für Allgemeinmedizin
Ötigheimer Weg 20, 76467 Bietigheim

Interessenkonflikte:
Niklas Schurig ist Vorstandsmitglied von MEZIS - Mein Essen zahl‘ ich selbst
Ilja Karl, Kai Florian Mehrländer und Horst Prautzsch erklären, dass gemäß DEGAM-Regularien (http://www.degam.de/index.php?id=interessenskonflikt) Interessenkonflikte nicht bestehen.
Hans-Otto Wagner ist Autor der S1-Leitlinie „Neue orale Antikoagulantien“ (AWMF-Registernummer 051-031).

Quellen:
1Werdan K, Braun-Dullaeus R, Presek P: Anticoagulation in atrial fibrillation: NOAK‘s the word. DtschArzteblInt 2013; 110(31-32): 523-524. DOI 10.3238/arztebl.2013.0523
2Conolly SJ, Ezekowitz MD, Salim Yusuf et al: Dabigatran versus Warfarin in patientswith atrialfibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
3 Granger CB, AlexanderJH, McMurray JJV et al: Apixaban versus Warfarin in patientswithatrialfibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992
4 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al: Rivaroxaban versus Warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891
5 Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) „Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern. Empfehlungen zum Einsatz der neuen AntikoagulantienDabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®).“ Version 1.0 September 2012. unter www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/ LF/PDF/OAKVHF.pdf, zuletzt besucht 11.08.2013
6http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/PDF/OAKVHF-Antwort.pdf, zuletzt besucht 13.10.2013
7 Schreiben der Medizinisch-wissenschaftlichen Redaktion des Deutschen Ärzteblattes an Hans-Otto Wagner vom 03.09.2013. Gleichlautendes Schreiben vom 04.09.2013 an Ilja Karl, Zeichen Se/eng
8http://leitlinien.degam.de/uploads/media/S1-HE_NOAK_Langfassung.pdf, zuletzt besucht 13.10.2013

Stellungnahme der Autoren zum Kommentar: In der Regel NOAK?

Wir nehmen gerne Stellung zu den Ausführungen der Kollegen Dr. Karl et al. zu unserem Editorial im Deutschen Ärzteblatt 2013 (1). Das Editorial  kommentiert die wissenschaftliche Veröffentlichung von Schlitt et al. im selben Heft zum perioperativen Vorgehen bei Patienten mit Vorhofflimmern unter Antikoagulation. Die Autoren des Editorial wurden von der Zeitschrift gebeten, darüber hinaus auch ihre Einschätzung zum Gebrauch der neuen oralen Antikoagulantien (NOAK) darzulegen. Hierbei haben wir  ganz im Sinne eines Editorials – ohne alle Belange abbilden zu können – unter Herausarbeitung bestimmter Aspekte und Abwägung der vorhandenen Daten eine Gewichtung vorgenommen und unsere begründeten Schlussfolgerungen dargelegt.  Bei der derzeit im Umbruch befindlichen oralen Antikoagulation sind kontroverse Ansichten durchaus nicht unerwartet und sollten diskutiert werden. Wir stellen uns gerne einer sachlichen Auseinandersetzung.
„Reduktion von Hirnblutungen“: Wir sehen die klinische Relevanz einer Reduktion von Hirnblutungen nicht als fraglich an, trotz des erfreulicherweise geringen Risikos. Im Gegenteil, wir messen ihr größte Bedeutung bei. Diese Ansicht wird auch in einem Editorial von 2013 in JAMA Neurology geteilt, das die eher geringe Risikoreduktion durchaus für äußerst relevant hält, da 75% der Hirnblutungen tödlich oder mit schweren Behinderungen enden (2), was für den Herzinfarkt in der Form nicht zutrifft. Selbst wenn nicht  auszuschließen ist, dass direkte Thrombin-Inhibitoren wie Dabigatran häufiger mit Myokardinfarkten assoziiert sind als Vitamin K-Antagonisten (VKA):  in der RE-LY Studie und daraus abgeleiteten Sekundäranalysen wurde für diese Aussage das Signifkanzniveau nicht erreicht. In einer Metaanalyse von Uchino und Hernadez  (2012), die ein signifikant erhöhtes Risiko für ein akutes Koronarsyndrom oder einen Myokardinfarkt mit  Dabigatran angibt, sind nicht nur Vergleichsdaten zu  Warfarin, sondern auch zu Enoxaparin und Plazebo eingegangen (3).
„Praktikabilität, Nutzen und Nebenwirkungen“: Unserer Einschätzung haben wir nichts hinzuzufügen, da die angesprochenen Aspekte für ein Editorial hinreichend behandelt wurden. Bei der Jahrestagung der AHA 2013 wurden 2 Studien vorgestellt, die interessanterweise nahelegen, dass die Therapietreue bei den NOAK zumindest nicht geringer ist als bei VKA. Bisher wurde davon ausgegangen, dass eine hohe Adhärenz maßgeblich durch Kontrolle der INR-Werte (Laborkontrollen, Selbstmessung und Selbstmanagement) erreicht werden kann. Auch die Sorge vor vermehrten, nicht beherrschbaren Blutungskomplikationen beim Einsatz der NOAK bei der Indikation „Vorhofflimmern“ scheint  sich weiterhin nicht zu bestätigen, wie aus einer Metaanalyse hervorgeht, über die ebenfalls auf der letztjährigen Jahres-tagung der American Heart Association (AHA) berichtet wurde. Beachtenswert ist auch eine kürzlich veröffentlichte retrospektive Studie im European Heart Journal, in der ein erhöhtes Schlaganfallrisiko mit VKA bei Vorhofflimmern im ersten  Monat nach Therapiebeginn gefunden wurde (4).
„Expertenmeinung als Empfehlung“: Die von den Kollegen unterstellte „Empfehlung“ ist lediglich gedacht - und auch so formuliert - als eine Beschreibung, wie wir es bei der Ersteinstellung handhaben, basierend auf unseren begründeten Einschätzungen. Wir legen auch dar, dass es eine einfache Antwort auf die Frage, welchem Antikoagulans bei Vorhofflimmern der Vorzug gegeben werden soll, derzeit (noch) nicht gibt.
Die angesprochene Empfehlung der AkdÄ zur oralen Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern beinhaltet allgemein, dass die NOAK nicht eingesetzt werden sollen bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten gut einzustellen sind; dabei geht es nicht explizit um die Ersteinstellung und es stellt sich die Frage, wie dies im voraus hinreichend beurteilt werden kann. „Interessenskonflikte“: Die Offenlegung möglicher Interessenskonflikte – wie hier geschehen –  sollte es dem Leser ermöglichen, sich selbst eine Meinung zu bilden.
„Neueinstellung unter stationären Bedingungen“: Aus hausärztlicher Sicht wollen die Autoren des Leserbriefes, dass alles bei der „bewährten Vitamin-K-Antagonisten-Welt“ bleibt, vom „Aus-nahmefall NOAK“ abgesehen. Doch wie sieht die „Vitamin-K-Antagonisten-Realität“ denn aus? Gladstone et al. (5) haben 597 Patienten mit ischämischem Schlaganfall bei Vorhofflimmern untersucht, von denen 20 % tödlich waren und 60 % zu anhaltender Behinderung führten. Nur 40 % der Patienten hatten einen Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin), 30 % einen Thrombozytenaggregationshemmer und 29 % keinerlei Antikoagulation. Zum Zeitpunkt des Schlaganfalls hatten drei Viertel der mit Warfarin behandelten Patienten einen subtherapeutischen INR-Wert (< 2,0) und nur 10 %
waren überhaupt therapeutisch antikoaguliert (INR >– 2)! Ist hier nicht Platz für neue Therapieansätze wie die NOAC und auch für Krankenhausärzte und sogar Klinische Pharmakologen?
„Fazit“: Wir sehen nach wie vor keinen Grund, von unserer gut begründeten Vorgehensweise abzurücken,  bei der Ersteinstellung in der Regel NOAK zu bevorzugen, wenn dies möglich ist, und können dem Fazit der Kollegen („im Ausnahmefall NOAK“) nicht  zustimmen.
„Ausblick“:  Die von den Kollegen angedachten Szenarien teilen wir nicht, da es gerade unter den angesprochenen Aspekten von Nutzen ist, wenn mehrere therapeutische Optionen zu Verfügung stehen, die den individuellen Gegebenheiten der Patienten Rechnung tragen können. Darüber hinaus sind wir keine Propheten, die die Zukunft voraussagen können.

Presek, P.; Braun-Dullaeus, R.; Werdan, K.

Schlusswort   
Neue orale Antikoagulanzien - in der Regel oder im Ausnahmefall?

Wir begrüßen, dass in der Stellungnahme die Therapietreue und die Blutungsproblematik bei der oralen Antikoagulation angesprochen wird. Auch dass ein Kliniker häufig nicht wissen kann, wie im Voraus die Adhärenz eines Patienten  zu beurteilen ist, ist für Hausärzte, die in der Regel ihre Patienten länger kennen, verständlich.

Die zitierte Arbeit von Gladstone et al.  aus dem Jahre 2009 thematisiert zu Recht die mangelnde Compliance bei Vitamin-K-Antagonisten. Diese bei Schlaganfall-Patienten erhobenen Zahlen sagen allerdings wenig über die generelle Qualität der INR-Einstellungen im ambulanten Bereich aus. Für deutsche Hausarztpraxen existieren keine Daten. Der mittlere TTR-Wert (Time-In-Therapeutic-Range) für Deutschland von 67% aus der RE-LY-Studie   ist bei einer Auswertung von nur einem Bruchteil der weltweiten knapp 1000 (!) Standorte bei etwa 9000 Patienten in der Warfarin-Gruppe nicht repräsentativ. Hausärzte kennen in der Regel die Einstellungsgüte ihrer VKA-Patienten sehr genau und können hier individuell reagieren. Zudem ist  die  angeführte Quelle  nicht  geeignet,  implizierte Mängel im hausärztlichen Management  des Vorhofflimmerns zu illustrieren, da nicht  untersucht  wurde, wie großder  Anteil  antikoagulierter Patienten an der  Gesamtheit der Patienten mit  Vorhofflimmern ist

Wie sieht es aber mit den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) aus? Die medikamentöse Adhärenz liegt in Industrieländern bei chronischen Erkrankungen um die 50 %.  Das wird bei den NOAK nicht anders sein und das bei schnellem Wirkverlust durch sehr kurze Halbwertszeiten. Diese zu erwartende schlechte Compliance wird in einem Artikel von Jack Ansell im Circulation als ein wesentlicher Grund angesehen, die NOAK nicht als First-Line-Medikamente einzusetzen.  Es könnte in der breiten ambulanten Anwendung zu einem deutlichen Anstieg der Schlaganfallrate kommen. Diese Einschätzung wird durch die erwähnten, bei der AHA 2013 vorgestellten zwei Studien nicht entkräftet.

Zusätzlich ist bereits jetzt zu beobachten, dass die NOAK nicht selten den „falschen“Patienten verordnet werden, solchen mit hohem Alter und Multimorbitität mit entsprechenden unkalkulierbaren Risiken.

Im Leitfaden der  Arzneimittelkommission der  deutschen Ärzteschaft  zur  oralen Antikoagulation bei  nicht  valvulärem Vorhofflimmern heißt  es:   
„Insgesamt ergibt sich aus Sicht der AkdÄ für Patienten in Deutschland, die zur Prophylaxe kardioembolischer Erkrankungen bei Vorhofflimmern mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon gut zu behandeln sind, kein Vorteil aus einer Therapie mit Dabigatran oder Rivaroxaban. Ihr Einsatz sollte sich auf Patienten beschränken, für die Vitamin-KAntagonisten keine Therapieoption sind.“
Dies schließt  aus unserer  Sicht die Frage der  Ersteinstellung  durchaus ein.

Behauptet wird, dass die in den Studien gering reduzierte Blutungsrate für die Praxis als äußerst relevant anzusehen sei. Das sehen offensichtlich selbst die Zulassungsinhaber anders. Sie warnen im September 2013 in einer schriftlichen Information  eindrücklich vor der Blutungsgefahr und definieren Kontraindikationen neu: „... Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden“.
Die Hausärzte, die die Hauptlast der Verantwortung tragen, sollten sich diese Formulierung genau einprägen. Bürdet sie doch mit dem unbestimmten Begriff „klinische Situationen“dem Verordner die juristische Verantwortung für eine Blutung auf. So entlässt sich der pharmazeutische Unternehmer aus der Verantwortung. Die Wirkung von Cumarinen lässt sich in einer Notfallsituation unmittelbar vollständig aufheben, die der NOAK nicht.

In der Gesamtschau der derzeit verfügbaren Evidenz erscheint die „Vitamin-K-Antagonisten-Welt der Hausärzte“für ambulante Patienten sicherer.

Zusammenfassend ist  ein Dissens zwischen klinischen Spezialisten und ambulanten Generalisten bezüglich  der  Bewertung der  neuen Substanzen  festzuhalten. Dieser  könnte z.B. durch  regionale Absprachen zwischen Kliniken und Hausärzteschaft  entschärft  werden.

Dr. med. Ilja Karl, 39624 Kalbe/M.
Dr. med. Hans-Otto Wagner, 23564 Lübeck
Dr. med. Kai-Florian Mehrländer,  25355 Lutzhorn
Dr. med. Niklas Schurig, 76467 Bietigheim
Dr. med. Horst Prautzsch,  72818 Trochtelfingen

Interessenkonflikte:
Niklas Schurig ist Vorstandsmitglied von MEZIS - Mein Essen zahl‘ich  selbst
Ilja Karl, Kai Florian Mehrländer und Horst Prautzsch erklären, dass gemäß DEGAM-Regularien (http://www.degam.de/index.php?id=interessenskonflikt) Interessenkonflikte nicht bestehen.
Hans-Otto Wagner ist  Autor der  S1-Handlungsempfehlung„Neue orale Antikoagulantien“(AWMF-Registernummer 051-031).