Logo Arzneiverordnung in der PraxisUnerwünschte Arzneimittelwirkungen

Artikel im Original erschienen in: Arzneimittelkomission der deutschen Ärzteschaft (Hrsg:): Arzneiverordnung in der Praxis, Bd. 41, Ausg. 1, Januar 2014, S. 16-19

Seit den 1980er Jahren ist bekannt, dass der Genuss von Grapefruitsaft zu Interaktionen mit Arzneimitteln führen kann. Mehrfach sind schwerwiegende Folgen wie bspw. Rhabdomyolysen, akutes Nierenversagen, Torsades de pointes oder Blutbildungsstörungen beschrieben, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (1). Eine aktuelle kanadische Zusammenstellung nennt mehr als 85 Arzneimittel, unter denen klinisch relevante Interaktionen auftreten können; die Zahl der Mittel mit potenziell schwerwiegenden Interaktionen mit Grapefruitsaft ist in den letzten fünf Jahren von 17 auf 43 gestiegen (2). Demgegenüber ist die Zahl der Kasuistiken, die auch einen Kausalzusammenhang ausreichend sichern können, vergleichweise klein (3). Wir hatten zuletzt den Bericht über eine Rhabdomyolyse unter Atorvastatin nach übermäßigem Genuss von Grapefruitsaft dargestellt (4).

Interaktions-Mechanismen

Wegen der variablen und komplexen Zusammensetzung des Grapefruitsafts sind die Mechanismen, die zu Interaktionen mit Arzneimitteln führen können, äußerst vielfältig und nicht abschließend verstanden. Zur Abklärung werden oft invitro Untersuchungen an Lebermikrosomen, in letzten Jahren aber auch häufiger pharmakokinetische Studien an meist gesunden Erwachsenen durchgeführt. Die Bewertung der klinischen Relevanz entsprechender Untersuchungsergebnisse ist nicht immer einfach (3). Nach derzeitigem Wissensstand lassen sich die klinisch bedeutsamen Interaktionen ganz überwiegend auf eine Hemmung des CYP-Enzyms 3A4 zurückführen, das an der Metabolisierung von mehr als 50 % der gängigen Arzneimittel beteiligt ist. Es ist nicht nur in den Hepatozyten der Leber, sondern vor allem auch in den Enterozyten des Dünn- und Dickdarms lokalisiert. Inhaltsstoffe des Grapefruitsafts gehen mit dem CYP 3A4 in der Darmmukosa eine kovalente Bindung ein und hemmen es irreversibel. Das CYP 3A4 in den Hepatozyten ist dagegen kaum betroffen. Die CYP 3A4-Hemmung in den Enterozyten kann bei Arzneimitteln, die durch das Enzym präsystemisch inaktiviert werden und nur eine geringe Bioverfügbarkeit aufweisen, einen deutlichen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit verursachen. Exemplarisch ist dies für den Kalziumantagonisten Felopidin, der gewöhnlich nur zu etwa 15 % bioverfügbar ist, intensiv untersucht worden: Konsum von Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von Felodipin auf das Drei-bis Achtfache steigern (2;3).

Bei Gesunden hemmen Inhaltsstoffe des Grapefruitsafts auch CYP 1A2 und CYP 2D6, was in einzelnen Kasuistiken als Auslöser von Interaktionen mit SSRI diskutiert wird. Insgesamt ist die klinische Bedeutung dieses Effektes jedoch unklar (1). In-vitro ist auch eine schwache Hemmung des p-Glykoproteins nachweisbar, ein Transportprotein, das unter anderem die renale Ausscheidung einiger Arzneimittel fördert. Klinisch scheint auch die Hemmung des p-Glykoproteins nur von geringer Bedeutung (3), möglicherweise ist sie Ursache eines moderaten Anstiegs der Digoxin-Spiegel unter Grapefruitsaft (1).

Komplexer und erst in Ansätzen erforscht, ist die klinische Relevanz der Hemmung so genannter organischer Anionen-Transportsysteme, die in den Zellmembranen zahlreicher Organe zu finden sind und in den Enterozyten des Dünn- und Dickdarms z. B. die Resorption anionischer Substanzen fördern. Eine reversible Hemmung organischer Anionentransporter durch Inhaltsstoffe des Grapefruitsafts scheint für die verminderte Resorption beispielsweise. Von Etoposid, Aliskiren und Fexofenadin verantwortlich zu sein (3).

Verantwortliche Inhaltsstoffe des Grapefruitsaftes

Zahlreiche Bestandteile des Grapefruitsaftes sind für die Hemmung des CYP 3A4 und der organischen Anionentransporter verantwortlich gemacht worden. Nach heutigem Kenntnisstand kommt Furanocumarinen (Bergamottin, Dihydroxybergamottin) und Flavonoiden (Narangin) die größte Bedeutung zu, wobei erstere hauptsächlich das CYP 3A4 und letztere die organischen Anionentransporter inhibieren. Der Gehalt des Grapefruitsaftes an diesen Stoffen ist von der Art der Frucht, deren Reifegrad und Herkunft und auch von Herstellungsprozessen des Saftes abhängig. Sie sind nicht nur in frischen Säften und Früchten enthalten, sondern auch in konservierten Zubereitungen, gefriergetrockneten Säften und Extrakten aus den Schalen. Zudem kommen Furanocumarine und Flavonoide auch in anderen, mit der Grapefruit verwandten Zitrusfrüchten wie Bitterorangen, Limonen und Pampelmusen vor. Der wechselnde Gehalt an den auslösenden Stoffen erschwert in der Praxis die Vorhersehbarkeit von Arzneimittelinteraktionen unter diesen Früchten und ihren Zubereitungen ganz wesentlich (3).
Klinische Aspekte der Interaktionen
Schon ein größeres Glas (200-250ml) üblicher Grapefruitsäfte kann ausreichen, die enterale CYP 3A4-Aktivität relevant und u. U. vollständig zu hemmen (2). Etwa vier Stunden nach Genuss ist die Hemmung der CYP 3A4-Aktivität maximal ausgeprägt. Wegen der irreversiblen Hemmung ist ein relevanter Effekt selbst bei einmaligem Genuss noch nach 24 Stunden nachweisbar. Entsprechend der physiologischen Regenerationszeit der Enterozyten kann die Normalisierung der Enzymaktivität bis zu drei Tage beanspruchen. Täglicher und vor allem täglich mehrfacher Genuss der genannten Menge kann zur anhaltenden Reduktion der enteralen CYP 3A4-Aktivität führen und die Bioverfügbarkeit und Plasmaspiegel betroffener Arzneimittel kumulativ erhöhen (2;3).
Die Hemmung organischer Anionentransporter nach Genuss von Grapefruitsaft ist dagegen reversibel und nur von kurzer Dauer über etwa 2-4 Stunden. Bei einzelnen Arzneimitteln wie Fexofenadin oder Aliskiren fand sich eine Halbierung der Bioverfügbarkeit infolge der Resorptionshemmung (3). Für andere Mittel wie Glibenclamid, die ebenfalls bekannte Substrate organischer Anionentransporter sind, konnte eine Interaktion mit Grapefruitsaft allerdings nicht gezeigt werden, möglicherweise weil auch Anionentransporter in den renalen Tubuluszellen gehemmt und so Resorption und Exkretion vermindert werden. Die Komplexität wird noch dadurch erhöht, dass die betroffenen Mittel zusätzlich Substrate von CYP 3A4 und/oder p-Glykoprotein sein können (1;3).

Potenziell betroffene Arzneimittel

Von der Hemmung der enteralen CYP 3A4-Aktivität durch Grapefruitsaft sind nur oral angewandte Arzneimittel betroffen und von diesen vor allem solche, die wegen hoher enteraler „first-pass“-Effekte nur eine sehr geringe
(< 10 %) oder geringe (10−30 %) Bioverfügbarkeit aufweisen. Auch bei Arzneimitteln mit mäßiger Bioverfügbarkeit (30–70 %) können aber relevante Interaktionen auftreten, wenn sie eine geringe therapeutische Breite besitzen. Eine aktuelle Liste mit potenziell betroffenen Arzneimitteln ist unter www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.120951/-/DC1 frei im Internet zugänglich. Die Liste enthält auch eine Abschätzung der Bedrohung für die Patienten. Diese ergibt sich durch die Ausprägung der Interaktion, die therapeutische Breite der betroffenen Arzneimittel und die klinische Schwere der potenziellen Störwirkungen. In der Tabelle findet sich eine Auswahl an Mitteln aus dieser Liste, bei denen die Interaktion mit Grapefruitsaft eine große oder sehr große Bedrohung für die Patienten darstellen kann. Bei den (nicht erwähnten) Kalziumantagonisten Felodipin, Nitrendipin oder Nifidepin ist zwar ebenfalls mit relevanten Interaktionen zu rechnen (kaum dagegen bei Amlodipin!); die Gefährdung der Patienten durch Hypotonien wird aber als weniger gravierend eingeschätzt. Ähnliches trifft für Benzodiazepine wie Diazepam, Triazolam und Midazolam zu, die bei Genuss von Grapefruitsaft zur verstärkten Sedierung führen können (2). Weitere Informationen zum Einfluss von Grapefruitsaft auf die Änderung der Bioverfügbarkeit wichtiger Arzneimittel bietet eine frei zugängliche Publikation, deren Anhang einen detaillierten Überblick der Ergebnisse aus pharmakokinetischen Studien an Menschen enthält (3).

Klinische Bedeutung und Hinweise für die Praxis

Nicht für alle der aufgeführten Arzneimittel sind tatsächlich Interaktionen mit schwerwiegenden Folgen für die Patienten durch Genuss von Grapefruitsaft in Kasuistiken oder Fallserien beschrieben. Die Gründe hierfür sind vielfältig: nach den Daten der Kinetikstudien scheint der Interaktionseffekt interindividuell sehr variabel ausgeprägt (für einzelne Mittel wurden Unterschiede um den Faktor acht gefunden), bisher sind Grapefruitprodukte hinsichtlich der verantwortlichen Inhaltsstoffe nicht standardisierbar (auch nicht im Rahmen von Kinetikstudien) und schließlich variiert auch die Empfindlichkeit der Patienten gegenüber erhöhten Plasmakonzentrationen erheblich. Ein weiterer, wesentlicher Grund dürfte jedoch eine hohe Dunkelziffer infolge „Undereporting“ sein, weil das Interaktionspotenzial von Grapefruitsaft nicht immer ausreichend bekannt ist oder weil im Einzelfall aus anderen Gründen ein Zusammenhang nicht hergestellt wird (2;3).

Grundsätzlich sollte bei der Verordnung von Arzneimitteln und Überprüfung von Medikationsplänen an die Möglichkeit von Interaktionen mit Nahrungsmitteln wie Grapefruitsaft oder Grapefruitprodukten gedacht werden. Zumindest unter der Behandlung mit den in der Tabelle aufgelisteten Arzneimitteln, bei denen eine Hemmung des enteralen CYP 3A4 zur höhergradigen Gefährdung führen kann, sollten die Patienten den Genuss von Grapefruitsaft und anderen Produkten der Grapefruit oder verwandter Zitrusfrüchte auf ein Minimum beschränken – oder besser ganz vermeiden. Ob solche Forderungen überzogen sind, wird in der Literatur teils kontrovers beurteilt (1–3). Aus Sicherheitsüberlegungen er-
scheinen sie nachvollziehbar, schon weil der Gehalt der genannten Produkte an den Furanocumarinen im Einzelfall nicht bekannt ist und stark variieren kann. Die Patienten sollten unbedingt über die Zusammenhänge aufgeklärt werden (5). Bei Arzneimitteln wie Etoposid, Aliskiren, Ciprofloxacin und Fexofenadin, deren Resorption durch Grapefruitprodukte eingeschränkt werden kann, reicht in aller Regel ein Abstand von 2–4 Stunden bis zur Einnahme der Mittel (3).

In den USA werden deutlich größere Mengen an Grapefruits und deren Produkte konsumiert als in Deutschland. Dort gibt es intensive Bemühungen, die problematischen Inhaltsstoffe noch genauer zu charakterisieren und ihren Gehalt in Grapefruitprodukten möglichst zu standardisieren. Erste Versuche, die für die gefährdenden Interaktionen hauptsächlich verantwortlichen Furanocumarine durch Filtration, Erhitzung oder UV-Bestrahlung zu eliminieren bzw. zu inaktivieren, verliefen bereits erfolgreich.

Fazit

Etliche Arzneimittel (siehe Tabelle 1) können mit Grapefruitsaft interagieren. Ein hohes Gefährdungspotenzial besteht bei oral verabreichten Mitteln mit hohem enteralen „First-Pass-Effekt“ und geringer therapeutischer Breite. Listen entsprechender Mittel sind im Netz abrufbar. Zumindest Patienten mit solcher Behandlung sollten den Genuss von Grapefruitprodukten oder verwandter Zitrusfrüchte auf ein Minimum reduzieren oder ganz vermeiden. Am sichersten ist es freilich, wenn Patienten, die Arzneimittel einnehmen, ganz auf Grapefruitprodukte verzichten.

Dr. med. Hans WilleLiteratur beim Verfasser

Dr. med. Hans Wille, Bremen
Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!