Alexander PlehnPlehn, A.
Universitätsklinikum Halle (Saale), Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Einleitung

Die optimale Therapie der arteriellen Hypertonie bleibt trotz einer Vielzahl zur Verfügung stehender Medikamente eine große Herausforderung und der Zielwert wird bei vielen Patienten nicht erreicht, obwohl der Zusammenhang zwischen Bluthochdruck und kardiovaskulären Ereignissen heutzutage unumstritten ist. Die Gründe für das mangelnde Erreichen des Zielblutdrucks sind vielfältig und beinhalten Compliance-Probleme und Medikamentennebenwirkungen, aber auch ein medikamentöses Therapieversagen. Bei der therapierefraktären arteriellen Hypertonie hat das Ungleichgewicht des vegetativen Nervensystems zugunsten des Sympathikus eine übergeordnete Bedeutung. Die Notwendigkeit, Menschen mit einer therapierefraktären arteriellen Hypertonie adäquat behandeln zu können, und das Wissen, durch eine Reduzierung der Sympathikusaktivität auch eine Reduzierung des Blutdrucks zu erreichen, haben zur Entwicklung der kathetergestützten renalen Sympathikusdenervation (kurz: „renale Denervierung“ / RDN) geführt. Dabei werden sympathische Nervenfasern entlang der Nierenarterien mit Hilfe eines Katheters abladiert (Abbildung 1).

Datenlage

Die Resultate der bekanntesten Studien – SYMPLICITY-HTN-1 und HTN-2 – haben das Interesse von Ärzten und auch von Patienten weltweit an der kathetergestützten renalen Denervierung zur Behandlung der therapierefraktären arteriellen Hypertonie geweckt.1-3 Jedoch besteht aktuell mit dem Erscheinen der SYMPLICITY-HTN-3 Ergebnisse eine sehr heterogene Datenlage, welche zu nicht unerheblicher Verunsicherung hinsichtlich des therapeutischen Nutzens dieser jungen Behandlungsform führt.4  Im Folgenden sollen deshalb Pro und Contra der RDN-Therapie dargestellt werden.

Die renale Denervierung hat sich in den klinischen Studien SYMPLICITY-HTN-1 und 2 im Vergleich zur Medikamenteneinnahme als überlegen erwiesen.1-3 SYMPLICITY-HTN-2 wurde als randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit 106 Patienten in Europa, Australien und Neuseeland durchgeführt. Patienten, die für die Behandlung mit der RDN-Therapie sowie Antihypertensiva ausgewählt wurden, erzielten in sechs Monaten eine deutliche Senkung des mittleren Blutdrucks (-32/-12 mmHg), wohingegen der Blutdruck bei Patienten der Kontrollgruppe, die ausschließlich Antihypertensiva erhielten, nicht von den Werten zu Studienbeginn abwich (+1/0 mmHg) (Abbildung 2).

Bei Patienten, die in der Studie SYMPLICITY-HTN-1 die 3-Jahres-Nachuntersuchung abgeschlossen haben, wurde eine anhaltende Senkung des Blutdrucks festgestellt. Bei SYMPLICITY-HTN-1 handelte es sich um eine Pilotstudienreihe mit 153 Patienten, die an 19 Instituten in Australien, Europa und den USA durchgeführt wurde. Bei diesen Studien erzielten die Patienten in sechs Monaten eine mittlere Blutdruckveränderung von -22/-10 mmHg.2 Patienten, die die 3-Jahres-Nachuntersuchung abgeschlossen haben, wiesen eine Änderung von -33/-19 mmHg auf (Abbildung 3).3
Neben den hier erläuterten, existieren noch weitere nicht randomisierte kleinere Studien, die trotz unterschiedlicher Denervierungskonzepte nahezu deckungsgleiche blutdrucksenkende Effekte aufwiesen. Abbildung 4 zeigt einen Querschnitt dieser Untersuchungen.
 
Die Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III (Direktor: Professor Dr. Karl Werdan) betreut zusammen mit der Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin II (Direktor Professor Dr. Matthias Girndt) seit vielen Jahren Patienten mit schwer kontrollierbaren Bluthochdruckerkrankungen und bietet seit Januar 2011 die renale Sympathikus-ablation als Therapiekonzept an. Seit dieser Zeit wurden ca. 260 Patienten in unserem Zentrum ohne signifikante Nebenwirkung behandelt. Um eine optimale Betreuung der Patienten zu gewährleisten und die Effekte der noch jungen renalen Denervierungstherapie aufzeigen zu können, sind alle Patienten in ein lokales Register eingeschlossen worden. Die Analysen dieses Registers bestätigen eine hochsignifikante Senkung des Blutdrucks bei der Mehrheit der Patienten. Dies bezieht sich sowohl auf Praxisblutdruckmessungen als auch auf durchschnittliche Blutdruckmessungen der 24h-Erhebungen (Abbildung 5). Ein Drittel der Patienten zeigt jedoch keinen oder einen nur geringen Effekt auf die RDN. Die Ursachen dieses Therapieversagens können vielfältig sein. So sind eine mangelnde Denervierung bei in tieferen Schichten verlaufenden Nerven, ungenügende Therapieadhärenz sowie alternative Hypertonieursachen denkbar. Andererseits scheinen die initiale Blutdruckhöhe sowie die Anzahl an eingenommenen Antihypertensiva positive Prädiktoren eines Therapieerfolgs zu sein.
In der momentan behandelten Gruppe der schweren, therapierefraktären Hypertoniker lässt sich so durch die renale Denervierung meist ein guter blutdrucksenkender Effekt erzielen. Dieser führt die Patienten häufig aus dem Hochrisikobereich der Erkrankung heraus, mündet jedoch meist nicht in einer Normalisierung oder kompletten Kontrolle (<140 mmHg) des Blutdrucks. Bluthochdruckmedikamente können somit in dieser Patientenklientel meist nicht in ihrer Dosis reduziert oder gar abgesetzt werden.

Durch Reduzierung der Sympathikusaktivität konnten neben der Blutdruckreduktion auch zusätzliche potenziell positive Effekte auf den Glukosestoffwechsel (Reduktion der Insulinresistenz), das Schlafapnoe-Syndrom (Reduktion der Apnoephasen) sowie die Herz- und Niereninsuffizienz (verminderte Progression) gezeigt werden. Diese Erkenntnisse haben dazu geführt, dass in kürzester Zeit eine Vielzahl neuer Systeme zur renalen Denervierung entwickelt wurden.
Erstmals in Europa hat das Universitätsklinikum Halle (Saale) im November 2013 ein weiterentwickeltes Verfahren zur renalen Denervierung eingesetzt.

Während die Behandlung mit dem herkömmlichen Verfahren bisher 45-60 Minuten dauerte, ist diese mit dem neuen System in nur noch 10-15 Minuten möglich. Mit der deutlich verkürzten Behandlungszeit wird die Schmerzdauer für den Patienten dramatisch reduziert. Außerdem wurde der Katheter weiterentwickelt und passt sich nun dank helikaler Form besser den Gefäßanatomien an, was eine gezieltere Verödung der Nerven möglich macht. Erhofft werden sich hiervon bessere und konsistentere Behandlungsergebnisse (Abbildungen 6 und 7).
Erste Ergebnisse der mit dem neuen System behandelten Patienten (n=20) sind vielversprechend und weisen eine substanzielle Blutdrucksenkung auf.
Völlig unerwartet nach den bisher so positiv erscheinenden Ergebnissen hat die bislang größte und am besten kontrollierte Studie zur renalen Denervierung SYMPLICITY-HTN-3 ihren auferlegten Wirksamkeitsnachweis nicht erreicht.4
Die prospektive und einfach verblindete Studie umfasste 535 Patienten, die trotz Behandlung mit im Durchschnitt 5,1 Antihypertensiva (Diuretikum obligat) bei der Praxismessung sowie bei der ambulanten 24-Stunden-Messung durchschnittliche systolische Werte von 180 mmHg respektive 160 mmHg aufwiesen. Nach 2:1-Randomisierung wurden 364 Patienten renal denerviert; bei 171 Kontroll-Patienten wurde eine renale Denervation nur vorgetäuscht (Sham-Kontrolle). Unter voller Beibehaltung der medikamentösen Therapie war der systolische Blutdruck nach sechs Monaten in der Verumgruppe um 14,13 mmHg auf 166 mmHg und in der Kontrollgruppe um 11,74 mmHg auf 168 mmHg gesunken. Die nicht signifikante Differenz lag bei bescheidenen 2,39 mmHg (Abbildung 8).
Der – zuverlässigere – systolische 24-Stunden-Blutdruck fiel um 6,8 mmHg nach Denervation und um 4,8 mmHg nach Scheindenervation – Differenz 2 mmHg.
Die Blutdrucksenkung korrelierte in beiden Gruppen mit den Ausgangswerten: Bei Werten >184 mmHg fiel der systolische Druck um 25,7 (Praxismessung) und 19,7 mmHg (24-Stunden-Messung), bei Werten von 170–184 mmHg um 13,8 und 9,8 mmHg, bei Werten <170 mmHg um 6,6 und 4,5 mmHg. Keine Differenz war signifikant.
Ein möglicher Grund ist das überraschend große Ausmaß der Blutdrucksenkung in der Kontrollgruppe. Studienautor Bhatt führt diese einerseits auf einen Placebo/Sham-Effekt, andererseits auf die sehr gute Betreuung der Patienten zurück, die im Team zwischen Interventionalisten und Hypertensiologen erfolgte (Zentrumseffekt). Mehr als ein Viertel der Studienpatienten waren Afroamerikaner. In dieser Gruppe lag der Blutdruck nach Denervation sogar um 2,2 mmHg höher als in der Kontrollgruppe, bei kaukasischen Patienten hingegen sank er im Vergleich zur Sham-Gruppe um 6,6 mmHg, was sogar signifikant war.
Selbstverständlich sollte bei einer negativen Studie ein Subgruppen-Ergebnis nicht überbewertet werden. Dennoch ist es nicht auszuschließen, dass das Versagen der Therapie bei Afroamerikanern ein Grund für das negative Gesamtergebnis darstellt.
Positiv hingegen hat sich die hohe Sicherheit des Verfahrens bestätigt. Mit 1,4 % Komplikationsrate (Tod, Herzinfarkt, Nierenversagen, Schlaganfall, hypertensive Notfälle, Gefäßkomplikationen, Nierenarterienstenosen etc.) lag diese nur 0,8 % über der Sham-Gruppe und deutlich unter den von der FDA geforderten 9,8 %.

Diskussion & Ausblick:

Was bedeuten diese Mitteilungen für die Praxis?
Aus unserer Sicht ist aktuell noch kein Moratorium für die renale Denervierung zu fordern.
Einerseits ist die Prozedur der renalen Denervierung bei medikamentös nicht kontrollierbarer arterieller Hypertonie zwar sicher. Andererseits erwies sie sich als nicht so effektiv wie erwartet. Alle Patienten, die in Halle behandelt werden, nehmen entweder an Studien teil oder werden im Rahmen von Registern überwacht. Insofern ist ein gutes Monitoring der Behandlungsergebnisse gewährleistet. Auch sind in der Analyse der bisher behandelten Patienten mangelnde Erfolge der Therapie nicht aufgefallen (konstante 60-70%ige Ansprechrate). Ein Schlüssel liegt möglicherweise in der richtigen Auswahl der Patienten für die Methode. Das Verfahren sollte Patienten vorbehalten werden, die trotz einer medikamentösen Mehrfachkombination (mind. >3 Antihypertensiva) inklusive Diuretikum, einen Praxisblutdruck von 160/90 mmHg oder darüber aufweisen. Zudem müssen sekundäre Ursachen der Hochdruckerkrankung wie Nierenarterienstenosen, Hyperaldosteronismus etc. definitiv ausgeschlossen sein.

Momentan gibt es keinen Grund, etwas an dem Verfahren selbst oder den Indikationen dafür zu ändern. Es existieren bereits sehr strenge Kriterien, die die Anwendung nur dann gewährleisten, wenn alle anderen Mittel zur Blutdrucksenkung bereits ausgeschöpft worden sind. Die Ergebnisse der SYMPLICITY-HTN 3 sind zwar ernüchternd, es bestehen jedoch konzeptionelle und methodische Probleme, die eine differenzierte Betrachtung und weitere Analysen notwendig machen. Von besonders hohem Interesse werden die 12 Monatsanalysen sein, da bekanntermaßen der Sham-/Placebo-Effekt nach 6 Monaten abzunehmen beginnt.

Das Grundkonzept der sympathischen Denervierung zur Hochdrucktherapie ist in den 1940er Jahren chirurgisch geboren und validiert worden.11-15 Minimal invasiv als RDN hat es nun erneut Eingang in die Hypertonietherapie gefunden. Mehrere nicht verblindete aber z. T. randomisierte Studien kleiner Patientenzahlen (Abbildung 4) sowie Registerdaten (Great-Register Deutschland, Heidelberg, Lübeck, Homburg, Halle) weisen signifikante und anhaltende drucksenkende Effekte nach und stehen in klarem Kontrast zu SYMPLICITY-HTN 3.  

Inwieweit die kathetergestützte renale Ablationstherapie dauerhaft zur Therapie der therapierefraktären Hypertonie eingesetzt werden kann, welche weiteren Indikationen sich hierfür ergeben und welche Ergebnisse mit den neueren Kathetersystemen erzielt werden, muss durch größere Studien und Langzeitergebnisse bestätigt bzw. geprüft werden. Insbesondere „harte“ Endpunktdaten wie Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall und Nierenversagen sind zu fordern, da sie aktuell aufgrund der noch jungen Therapie nicht verfügbar sind.

Literatur beim Verfasser

Korrespondenzanschrift:
Alexander Plehn
Universitätsklinikum Halle (Saale)
Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III
Ernst-Grube-Straße 40
06120 Halle (Saale)
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