Dr. Peter Hass Foto: privat
Dr. Peter Hass, Foto: privat
Dr. Christian Ostheimer Foto: UKH
Dr. Christian Ostheimer, Foto: UKH

Ostheimer C.1 *, Hass P.2 *, Meyer F.3, Kornhuber C.1, Reese T.1,
Gademann G.2 und Vordermark, D.1

1 Universitätsklinik und Poliklinik für Strahlentherapie,
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale), Deutschland
2 Universitätsklinik für Strahlentherapie, Otto-von-Guericke-Universität
Magdeburg A. ö. R., Magdeburg, Deutschland
3 Universitätsklinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie,
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg A. ö. R., Magdeburg, Deutschland

*) Beide Autoren trugen gleichermaßen zum Artikel bei und sind daher
gleichberechtigt als Erstautor zu betrachten.

Strahlentherapeutische Aspekte in der Allgemein- und Viszeralchirurgie – Teil 1

Überarbeitete und ergänzte Zweitveröffentlichung von: Ostheimer et al., Was muss der Allgemein- und Viszeralchirurg von der Strahlentherapie wissen? – Strahlentherapeutische Aspekte in der Allgemein- und Viszeralchirurgie, Zentralbl Chir 2015; 140(1): 83-93
DOI: 10.1055/s-0034-1383338, Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Zusammenfassung
Strahlentherapeutische Verfahren sind fester Bestandteil multimodaler onkologischer Therapiekonzepte im Bereich der Allgemein- und Viszeralchirurgie.

Dazu gehören einerseits kurativ intendierte Therapieansätze wie die neoadjuvante (prä-operative) Radiotherapie des lokoregionär fortgeschrittenen und insbesondere als N(+) diagnostizierten Ösophagus- und Rektumkarzinoms, die definitive, simultan-kombinierte Radiochemotherapie des lokal fortgeschrittenen, inoperablen bzw. hochsitzenden (oralseitigen) Ösophaguskarzinoms, die definitive Radiotherapie des Analkarzinoms (Sphinktererhalt) oder die prä- bzw. post-operative Radiotherapie bei Weichteilsarkomen.
In selektierten Fällen kann die kurativ intendierte Strahlentherapie v. a. beim Ösophaguskarzinom (und Rektumkarzinom) ycT0-Stadien erzielen, so dass eine nachfolgende Operation u. U. ausgespart werden kann. Solche Sonderfälle, in denen selbstverständlich eine engmaschige klinische und bildgebende Nachsorge erforderlich ist, stellen eine Herausforderung hinsichtlich der Handhabung im und Integration in den klinischen Alltag dar.

Im Rahmen der interdisziplinären Tumorboards können bei oligometastasierten Patienten durch die Integration der Strahlentherapie in mehrschichtige multimodale Therapiekonzepte mit kurativem Ansatz verbesserte Kontroll- und Überlebensraten bei klinisch akzeptabler Toxizität erreicht werden.

Hier stellen sowohl nichtinvasive als auch minimal-invasive radioablative Verfahren wie die extrakranielle stereotaktische Radiotherapie (ESRT oder auch SBRT [„stereotactic body radiotherapy“]) oder die interstitielle HDR-Brachytherapie, effektive und praktikable Behandlungsmöglichkeiten etwa von Leber-, Nebennieren- oder Lymphknoten (LK) - Metastasen beim oligometastasierten kolorektalen Karzinom dar, wodurch hohe lokale Kontrollraten erzielt werden können. Die meisten studienbasierten Ergebnisse liegen für oligometastasierte kolorektale und Mammakarzinome und das hepatozelluläre Karzinom (HCC) vor, aber auch Metas-tasen anderer Tumorentitäten sind durch konsequente Radioablationen kontrollierbar.

Dieser zweigeteilte Artikel soll einen Überblick zu den für den Allgemein- und Viszeralchirurgen relevanten strahlentherapeutischen Aspekten im Rahmen der multimodalen Tumortherapie geben und fokussiert sich zunächst in der aktuellen Ausgabe auf die Therapie des Rektum- und Ösophaguskarzinoms.

Im zweiten Teil des Beitrages werden in der nächsten Ausgabe des Ärzteblattes Sachsen-Anhalt die multidisziplinären Aspekte in der Therapie des Analkarzinoms sowie der Weichteilsarkome und hepatischer Metastasen bei oligometastasiertem kolorektalen und Mammakarzinom thematisiert.

Einleitung
Wie in anderen Fachgebieten der Humanmedizin hat der technologische Fortschritt in den letzten Jahren auch im Fach Strahlentherapie zur Verbesserung und Weiterentwicklung bestehender Therapiekonzepte geführt und darüber hinaus neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnet. Durch die Integration etablierter strahlentherapeutischer Verfahren in multimodale Behandlungskonzepte der Krebstherapie konnten einerseits Toxizität und Nebenwirkungen gemindert, andererseits Überlebens- und Tumorkontrollraten signifikant verbessert werden. Ein Beispiel hierfür stellt die neoadjuvante (prä-operative) simultan-kombinierte Radiochemotherapie (RCT) beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom im (UICC-) Stadium II und III dar, wodurch Lokalrezidivraten signifikant gesenkt und die Raten pathologischer Komplettremission (pCR, postoperativ) bzw. des Sphinkter-erhalts erhöht werden konnten [1, 2].

Überdies eröffnet die Implementierung neuer radioonkologischer Therapien, wie die extrakranielle stereotaktische Radiotherapie (ESRT) und die Nutzung von seit Jahrzehnten etablierten interstitiellen brachytherapeutischen Techniken auch im Bereich des Gastrointestinaltraktes, Behandlungs-möglichkeiten und -alternativen in besonderen Therapiesituationen wie z. B. beim hepatisch metastasierten Rektumkarzinom. Hier zeigen aktuelle Studien hohe lokale Kon-trollraten im Bereich von 86 bis 100 % [3, 4; 5, 6], bei einer brachytherapierten Kohorte mit besonders kritischen inoperablen, zentral am Leberhilus lokalisierten Lebermetastasen verschiedener Histologien eine 12 Monats-Kontrollrate von 73 % [7].

Bei selteneren allgemeinchirurgisch relevanten Tumorentitäten, wie etwa den Weichteilsarkomen, ist die Rolle der Strahlentherapie weit weniger geläufig und es herrscht oft Unsicherheit insbesondere bzgl. der exakten Indikation zur prä- bzw. postoperativen Radiotherapie (RT). Die aktuelle Literatur belegt, dass sowohl durch prä- als auch post-operative Radiotherapie die Lokalrezidivrate signifikant gesenkt werden kann und legt ferner einen Überlebensvorteil für Patienten mit „high-grade“-Weichteilsarkomen nach Strahlentherapie nahe [8].

Neben den innerhalb multimodaler Strategien kurativ strahlentherapierbaren Tumorpatienten, zu denen auch ein bisher noch nicht prospektiv definierbarer Anteil an oligometastasierten Patienten zählt, können radioonkologische Behandlungen auch in sicher palliativen Erkrankungsstadien angeboten werden. Sinnvolle Indikationen für eine perkutane oder auch brachytherapeutische Radiatio liegen beispielsweise bei Schmerzen durch Knochenmetastasen, tumorbedingten Passagestörungen im Ösophagus oder bei Leberkapselspannung infolge einer diffusen hepatischen Metastasierung vor. Im letzteren Fall kann neben einer lokalen auch eine selektive interne Strahlentherapie (SIRT) Linderung verschaffen, diese spezielle radioablative Technik wird jedoch in diesem Artikel nicht thematisiert.

Diese Übersichtsarbeit soll eine interdisziplinäre, praxisrelevante Übersicht über die für den Allgemein- und Viszeralchirurgen essenziellen strahlentherapeutischen Aspekte geben und fokussiert sich dabei im ersten Teil auf die wesentlichen gastrointestinalen, für die Strahlentherapie relevanten Tumorentitäten Rektum- und Ösophaguskarzinom. Im zweiten, in der nächsten Ausgabe erscheinenden Teil, werden die radioonkologischen Behandlungsmöglichkeiten beim Analkarzinom, bei Weichteilsarkomen und Lebermetastasen beim metastasierten kolorektalen- bzw. Mammakarzinom thematisiert.

Abb. 1: 74-jähriger Patient mit histologisch gesichertem Rektum-Karzinom 8-12 cm ab ano (uT3 uN0 cM0) unter neoadjuvanter simultan-kombinierter Radiochemotherapie (1,8-50,4 Gy auf Primärtumor einschließlich der regionären Lymphabflusswege + Sicherheitssaum). Chemotherapie mit Capecitabine und Oxaliplatin. Links oben: Sagittale CT-Aufnahme (Bestrahlungsplanungs-CT) mit Tumorvolumen (gross tumor volume, GTV, pinke Linie), Blase als Risikoorgan (rosa Linie) und Planungszielvolumen (PTV, rot waagerecht gestrichelt); Rechts oben, links unten, rechts unten: Transversale, sagittale und coronale CT-Aufnahme (Bestrahlungsplanungs-CT) mit Isodosenverlauf im Bestrahlungsgebiet von 110% der Verschreibungsdosis (rote Linie) bis 50% der Verschreibungsdosis (blaue Linie), Vier-Felder-Bestrahlungstechnik. Foto: UKH

Rektumkarzinom – prä- oder postoperativ?
Kolorektale Karzinome bilden mit 14 % aller bösartigen Tumore die zweithäufigste Tumorentität mit einer Inzidenz von ca. 52/100.000 (Männer) bzw. 68/100.000 (Frauen). In den letzten Jahren jedoch ist ein deutlicher Rückgang der Mortalität bzw. altersstandardisierten Inzidenzraten zu verzeichnen [9].

Das Rektum stellt die häufigste Tumorlokalisation dar (55-60%) und histologisch liegen in 94 % der Fälle Adenokarzinome vor. Etwa 30 % der Patienten weisen positive Lymphknoten bei Erstdiagnose auf und in weniger als 5 % besteht eine synchrone Metastasierung [9].
Aus radioonkologischer Sicht stehen prä- (neoadjuvante) und post-operative (adjuvante) Konzepte zur Verfügung. Die prä-operative RT verfolgt als Kurzzeitbestrahlung (i.d.R. 5 x 5 Gy, OP in der Folgewoche) das Ziel der Devitalisierung von bei der nachfolgenden OP versprengten Tumorzellen. Im Gegensatz dazu zielt die Langzeitbestrahlung (45-50 Gy, simultane Chemotherapie, OP nach 4-6 Wochen) auf Tumordownstaging bzw. -downsizing ab (Abb. 1.).
Vor Entwicklung der totalen mesorektalen Exzision (TME) demonstrierten bereits erste Phase-III-Studien aus Schweden, dass durch präoperative Kurzzeit-Bestrahlung (5 x 5 Gy) ein besseres Gesamtüberleben (38 % im Radiotherapiearm vs. 30 % in der nicht bestrahlten Gruppe, p=0,008) und niedrigere Rezidivraten (9 % vs. 2 %, p<0,001) erreicht werden konnte [10]. Langzeitresultate derselben Studie zeigten, dass Patienten in den ersten 6 Monaten nach Primärtherapie ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Akut-Toxizität hatten (relatives Risiko: 1,64), nach 6 Monaten nivellierten sich jedoch die Risiken der bestrahlten und nicht bestrahlten Kohorten [11]. Bestrahlte Patienten wiesen ein signifikant erhöhtes Risiko für Zweitmalignome im bestrahlten Gebiet (relatives Risiko: 1,85) auf [12], jedoch müssen bei der Interpretation dieser Resultate einerseits die damals üblichen großvolumigen Bestrahlungstechniken und andererseits der dominierende positive Effekt der Bestrahlung bzgl. Lokalrezidiv- und Überlebensraten berücksichtigt werden. Zudem sei auf die 2015 im JCO publizierte gepoolte Analyse von 3 großen randomisierten Studien [TME, PORTEC-1; PORTEC-2) verwiesen. Hier wurde bei ca. 2.500 Patienten mit Rektum- oder Endometrium-Karzinomen die Inzidenz von Zweitmalignomen der Gruppe nach einer Radiatio des Beckens (EBRT/vaginale BT) mit der lediglich operierten Kohorte verglichen. In der Gruppe der strahlentherapierten Patienten war keine statistisch signifikant höhere Rate an Zweitmalignomen nachweisbar! [13].

Nach Einführung der totalen mesorektalen Exzision (TME) bestätigten große prospektive Studien (u. a. Dutch Rectal Cancer Trial) den Benefit der prä-operativen Kurzzeit-Bestrahlung mit einer Senkung der Lokalrezidivrate (5 Jahre: 10,9 % ohne vs. 5,6 % mit RT; p<0,001): 8,2 % vs. 2,4 % (mit RT; p<0,001) bei pN0 Patienten bzw. bei N+ Situation 15 % vs. 4 % (mit RT; p<0,001) [14, 15, 16, 17, 18].
Bei onkologisch primär nicht (R0-) resezierbaren (tiefsitzende T3- bzw. T4-) Tumoren ist die prä-operative Langzeit-Bestrahlung mit dem Ziel des Downstagings indiziert, wodurch ca. 50 - 90 % der Tumore onkologisch radikal resektabel werden [19]. Ein Zeitfenster von 6 - 8 Wochen bis zur OP hat sich hinsichtlich Tumoransprechen und Down-staging-Effekt als optimal erwiesen [20]. Obwohl wahrscheinlich keine Unterschiede im Gesamtüberleben und Sphinktererhalt zwischen prä-operativer Kurz- und Langzeit-Bestrahlung bestehen, gibt es Hinweise auf eine höhere pCR-Rate nach Langzeitbestrahlung [19].

In einer großen multizentrische Studie wurden 1.350 Patienten mit operablen Adenokarzinomen des Rektums randomisiert in generelle prä-operative Kurzzeitradiotherapie (5 x 5 Gy, n=674) vs. OP plus selektive post-operative RCT nur bei Patienten mit positivem zirkumferenten Resektionsrand (CRM ≤ 1mm; 25 x 1,8 Gy + 5-FU, n=676). Die Ergebnisse zeigen, dass die generelle prä-operative Kurzzeit- im Vergleich zur selektiven Langzeit-Bestrahlung die Lokalrezidivrate senkt (61 % Reduktion des rel. Risikos für Lokalrezidiv durch prä-operative Bestrahlung, p<0,0001 bzw. absolute Differenz nach 3 Jahren 6,2 %; nach 5 Jahren entsprechend 4,4 % Lokalrezidive nach prä-operativer Radiatio vs. 10,6 % bei selektiver post-operativer Bestrahlung). Zudem konnte das krankheitsfreie Überleben um 24 % durch prä-operative Bestrahlung verbessert werden (absolute 3-Jahres-Differenz 6%, entsprechend 77,5 % vs. 71,5 % bzw. 5-JÜR 73,6 % vs. 66,7 %, p=0,013) [21].

Prospektive randomisierte Daten zeigen zudem eine Reduktion der Lokalrezidivrate durch die Addition einer (5-Flurouracil, 5-FU-basierten) CT (5 Jahre: 7,6-9,6 % mit vs. 17,1 % ohne CT; p=0,002), welche das Gesamtüberleben jedoch nicht verlängert [22, 23].
Die Addition von Cetuximab erbrachte keinen zusätzlichen Benefit in der neoadjuvanten RCT (5-FU, Oxaliplatin), aktuelle Studien zur Integration von Bevacizumab weisen auf gute pCR-Raten, jedoch teils erhöhte Toxizität (Wundheilungskomplikationen postoperativ) hin. Die wegweisende prospektive Studie zur prä-operativen RCT von Sauer et al. (UICC II und III) belegte, dass die prä-operative RCT mit 5-FU im Vergleich zur post-operativen RCT die Sphinktererhalt-Rate bei Patienten, bei welchen eine schließmuskelschonende Operation primär nicht möglich gewesen wäre, bzw. nicht möglich war, deutlich steigert (39 % vs. 19 %; p=0,004) und das Lokalrezidivrisiko signifikant senkt (6 % vs. 13 %; p=0,006), Gesamtüberleben und Fernmetastasierung jedoch nicht beeinflusst. Weiterhin belegte die Studie niedrigere Grad 3 - 4 Toxizität in der prä-operativ bestrahlten Gruppe im Vergleich zur post-operativen RCT (27 % vs. 40 %; p=0,001) [24].

Die randomisierte prospektive Phase-III-Studie zur Intensivierung der CT im Rahmen der prä-operativen RCT (CAO/ARO/AIO-04) von Rödel et al. zeigte nicht nur erstmalig die sehr hohe chirurgische Qualität (76 % intakte mesorektale Ebene) und deren wesentlichen Einfluss, sondern auch eine signifikante Verbesserung der pCR-Rate durch die Kombi­nations-RCT mit 5-FU und Oxaliplatin im Vergleich zur Standard-RCT mit 5-FU alleine (17 % vs. 13 %; p=0,038) bei vergleichbarer Toxizität (Grad 3 - 4: 20 % vs. 23 %) [25, 26]. Neueste (noch nicht in der aktuellen S3-Leitlinie berücksichtigte) randomisierte Daten aus der aktuellen CAO/ARO/AIO-94 Studie von Rödel et al. dokumentieren, dass durch die Hinzunahme von Oxaliplatin zur neoadjuvanten RT (1.8 Gy ad 50,4 Gy, gefolgt von TME) bei cT3/4 cN+ Rektumkarzinomen das krankheitsfreie Überleben signifikant (von 71 % auf 76 %; p=0,03) bei nicht signifikant erhöhter (Grad 3-4) Toxizität (p=0,14) verbessert werden kann [27].

Daher gilt, der aktuellen S3-Leitlinie (Juni 2013) entsprechend, die Indikation zur neoadjuvanten (prä-operativen) RCT für alle cT3-4 oder cN+ Tumore. Bei cT1-2 – Tumoren bzw. fraglichem Lymphknotenbefall ist auch eine primäre OP mit ggf. adjuvanter RCT (bei pN+) möglich [28]. Eine prä-operative Langzeit-RCT ist insbesondere bei tiefsitzenden Tumoren mit intendiertem Sphinktererhalt bzw. bei Tumoren, welche im MRT an die zirkumferenzielle Faszie heranreichen, zu favorisieren. Bei allen anderen Tumoren kann entweder eine Kurzzeit-RT oder Langzeit-RCT erfolgen.

Eine Kurzzeit-Bestrahlung kann bei R0-operablen uT3 bzw. uN+ Tumoren indiziert sein (kein Downstaging). Patienten sind auf eine höhere Rate intestinaler Spättoxizität durch die Kombination RT + TME hinzuweisen [29].

Beispielhaft wurde in einer prospektiven Observationsstudie von Garlipp et al. [30] der Einfluss der neoadjuvanten RCT auf die Anastomoseninsuffizienzrate und die postoperative Harnblasendysfunktion untersucht: Patienten-Gruppe A (n=676) erhielt eine neoadjuvante, 5-FU-basierte RCT ad 50,4 Gy und 6 Wochen später folgte die Tumorresektion mit TME vs. Gruppe B (n=1.409) ohne neoadjuvante RCT vor definitiver Resektion. In insgesamt 87 Fällen (4,2 %) trat postoperativ eine Harnblasendysfunktion auf, 263 Patienten (12,6 %) entwickelten eine Anastomoseninsuffizienz, wovon 141 (6,8 %) operationspflichtig waren. Jedoch bestanden signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen (univariate Analyse) bzgl. Alter, Geschlecht, Abstand des Tumorunterrandes von der Linea anocutanea, T-Stadium, UICC-Stadium, Auftreten von Risikofaktoren und der Nutzung eines protektiven Enterostomas. Beim Vergleich der das Outcome betreffenden Parameter zwischen Gruppe A und B nach Stratifikation des Propensity Score (Wahrscheinlichkeit der Gruppe A oder B zugeordnet zu werden, je nach individuellem Profil der o. g. Faktoren - erstellt durch multivariate logistische Regression unter Einschluss der o. g. Parameter) konnten keine signifikanten Unterschiede bzgl. der postoperativen Harnblasendysfunktion (p=0,12), der Gesamtrate und Rate an operationspflichtigen Anastomoseninsuffizienzen (jeweils p=0,56) nach kurativ intendierter, Sphinkter-erhaltender Rektumresektion gefunden werden.

Auch technische Fortschritte durch intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) oder volumen-modulierte Radiotherapie (VMAT) könnten zukünftig dazu beitragen, akute und chronische Nebenwirkungen in der RT des Rektumkarzinoms zu senken bzw. eine lokale Dosiseskalation mit dem Ziel einer höheren pCR ermöglichen [31].

Einen besonderen Stellenwert könnte zukünftig auch die Nutzung der sequenziellen PET/CT-gestützten Bildgebung zur Response-Beurteilung nach kurativ intendierter RCT des Rektumkarzinoms bekommen. Erste Studien (hier: n=99 Patienten mit cT2-4 cN0-2 cM0 distalem Rektumkarzinom; ≤ 7 cm vom Analrand) legen eine klinisch relevante Bedeutung des standard-uptake-value (SUV) in der Prädiktion der Response nahe [32].

Ösophaguskarzinom – Chirurgie, Radiochemotherapie oder multimodal?
Mit einer klaren Präferenz für das männliche Geschlecht (m:w = 3:1) macht das Ösophaguskarzinom etwa 3 % der adulten Tumoren aus (Inzidenz: 5/100.000). Am Häufigsten finden sich Plattenepithelkarzinome (ca. 85 %) und bei etwa 50 % der Patienten liegen positive Lymphknoten bei Erstdiagnose vor [9,33].

Die Histologie stellt einen wichtigen unabhängigen Prognosefaktor dar, wobei Adenokarzinome mit 5-JÜR von ca. 47 % prognostisch deutlich günstiger sind als Plattenepithelkarzinome (5-JÜR ca. 37 %) [34].

Eine gesonderte prognostische bzw. therapeutische Gruppe (neoadjuvante RCT vs. perioperative CT) stellen Adenokarzinome des ösophago-gastralen Überganges (AEG-Tumore) dar, welche nicht im Rahmen dieser Übersichtsarbeit diskutiert werden sollen.
Die Indikation zur (kurativen) Strahlentherapie stellt sich in erster Linie bei Patienten mit fortgeschrittenen bzw. medizinisch oder funktionell inoperablen Plattenepithel-Karzinomen des mittleren und oberen Ösophagusdrittels (UICC II und III) [35].

In der kurativen Situation stehen prinzipiell definitive Konzepte (alleinige RT, simultan-kombinierte RCT) multimodalen Behandlungskonzepten mit neoadjuvanter (prä-operativer) RT oder RCT (mit nachfolgender Operation, OP) gegenüber und darüber hinaus ist in bestimmten Konstellationen die adjuvante RCT sinnvoll [35].

Die alleinige definitive RT liefert mit lokalen Kontrollraten von ca. 20 - 30 % bzw. 2-Jahres-Überlebensraten (JÜR) von 15 % und 5-JÜR von 5 % (medianes Überleben: 5 - 10 Monate) etwas schlechtere Ergebnisse als die OP (5-JÜR bei R0-Resektion: ca. 10 - 15 %) [36]. Damit kann sie insbesondere in der kurativen Therapiesituation bei Patienten mit erheblich erhöhtem OP-Risiko, bei sehr hoch (oralseits) sitzenden Tumormanifestationen oder unter auch in palliativer Intention interessant werden (in offener Abstimmung mit dem betroffenen Patienten) und erreicht klinisch bedeutsamen Stellenwert. Verglichen mit alleiniger RT, stellt die simultan-kombinierte RCT die bessere definitive Behandlungsstrategie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren dar. Prospektive randomisierte Studien zeigen einen signifikanten Benefit in Gesamt- und krankheitsfreiem Überleben durch RCT vs. RT (z.B. Hershkovic und Cooper et al.: n=129, cT1-3 cN0-1 cM0, Adeno- und Plattenepithelkarzinome): 5-JÜR 26 % vs. 0 %, 2-JÜR 36 % vs. 10 % [37, 38]. Ferner bestätigten „Patterns-of-care“-Analysen darüber hinaus signifikant niedrigere Lokalrezidivraten durch simultane RCT (30 % vs. 57 % RT; p=0,0031) [39].

Retrospektiven Daten aus Wales (England) zeigten bei 417 Patienten in drei Therapiearmen (definitive RCT, n=173 vs. neoadjuvante CT gefolgt von OP, n=118 vs. alleinige OP, n=126) trotz geringerer 30-Tage-Mortalität im RCT-Arm (0 % vs. 0,8 % CT+OP vs. 8 % OP) keine signifikanten Unterschiede im 2-JÜR (p=0,44) [40].

Abgesehen von 3 weiteren negativen Studien, welche aufgrund von problematischen Studiendesigns (z.B. alternierende/sequenzielle RT/CT) heute nicht mehr relevant sind [41-43], wurde die Kombination von neoadjuvanter RCT plus OP in mehreren großen randomisierten prospektiven Serien evaluiert:

In der TROG-Studie von Burmeister et al. wurde kein Vorteil im Gesamt- und progressionsfreien Überleben (außer für Plattenepithelkarzinome; p=0,014) durch neoadjuvante RCT gegenüber alleiniger Operation nachgewiesen, trotz höherer Rate an R0-Resektionen nach RCT (80 % mit vs. 59 % ohne) [44]. Jedoch ist bei dieser Studie die zu niedrige Gesamtstrahlendosis kritisch zu beachten. Die prospektive CROSS-Studie (Niederlande) randomisierte 366 Patienten mit operablen Ösophaguskarzinomen (T1N1 bzw. T2-3 N0-1 M0) in alleinige OP vs. neoadjuvante RCT plus OP. Die Ergebnisse bestätigen die höhere Rate kompletter R0-Resektionen nach neoadjuvanter RCT (92 % vs. 69 %; p<0,001) bei gleicher Rate post-operativer Komplikationen und belegen ein deutlich besseres 3-JÜR im RCTarm (Median: 49 vs. 24 Monate bzw. 58 % vs. 43 %; p=0,003), was sich in allen histologischen Subgruppen zeigte [45].

Die Non-Inferiorität der definitiven RCT wurde in der deutschen FLEP-Studie (n=172) bestätigt, welche präoperative RCT plus OP vs. Fortsetzung der RCT als primäre Therapie (nach Induktionschemotherapie) bei lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen (cT3-4 cN0-1 cM0) verglich (keine signifikanten Unterschiede im 3-JÜR in beiden Therapiearmen). Zusätzlich zeigte sich der Vorteil der Neoadjuvanz mit besserer lokoregionärer Kontrolle (2-Jahre: 64 % RCT+OP vs. 40 % RCT; p=0,003) [46]. Neueste prospektive randomisierte Daten zum 5- und 10-Jahres-Überleben ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen definitiver RCT und dem neoadjuvanten Konzept (5-JÜR: 28 % RCT+OP vs. 17 % RCT bzw. 10-JÜR: 19 % RCT+OP vs. 12 % RCT; p=0,06). Auch in der Studie von Bedenne ergaben sich keine Unterschiede in Überleben und Tumorkontrolle, aber eine niedrigere frühe Mortalität bei definitiver RCT (3 Monate: 9,3 % RCT+OP vs. 0,8 % RCT; p=0,002) [47]. Die Lebensqualität nach RCT bzw. RCT mit OP ist als vergleichbar anzusehen [48].

Abb. 2: 80-jährige Patientin mit nichtstenosierendem, exophytisch wachsendem Plattenepithel-Karzinom (uT1a uN0 cM0 G2) 16-18 cm ab Zahnreihe, bei funktioneller bzw. internistischer Inoperabilität primäre definitive Radiotherapie ad 50 Gy (Hauptserie) + 14 Gy (Boost-Bestrahlung). Links: Planungszielvolumen Bestrahlungshauptserie (PTV, rote Linie) bzw. Boostbestrahlung (PTV boost pinke Linie) und Tumormanifestation (GTV, gross tumor volume, gelbe Linie); Rechts: Isodosenverlauf im PTV der Bestrahlungshauptserie von 110 % der Verschreibungsdosis (rote Linie) bis 50 % der Verschreibungsdosis (blaue Linie). Foto: UKH

Da sich das Ansprechen auf die neoadjuvante RCT als unabhängiger Prognosefaktor erwiesen hat [45], können aufgrund der aktuellen Datenlage Patienten mit prinzipiell operablen, lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen in Abhängigkeit vom Ansprechen auf Induktionschemotherapie entweder eine definitive RCT (bei Ansprechen) erhalten oder nach 45 Gy neoadjuvanter RCT einer sekundären OP zugeführt werden. Dementsprechend gelten in der kurativen Therapiesituation folgende Empfehlungen: Potenziell resektable lokal begrenzte Tumore (T1-2 N0-1) sollten primär reseziert werden, lokal fortgeschrittene (T3-4 N0-1) oder nicht R0-resektable (bzw. funktionell operable) Karzinome sind definitiv zu bestrahlen (RCT), wobei auch ein neoadjuvantes Konzept möglich ist (RCT+OP). Damit lassen sich auch hier therapiestrategisch Aspekte des individuellen OP-Risikos (funktionale Operabilität des Patienten aufgrund des Nebenerkrankungsprofils und der Tumorlokalisation) sehr sinnvoll berücksichtigen. Sowohl in der Bestrahlungsplanung als auch in der Beurteilung des Therapieansprechens spielt die PET eine zunehmende Rolle: In der Arbeit von Wieder et al. (n=38, Plattenepithelkarzinom) konnte gezeigt werden, dass Veränderungen der Glucoseanreicherung in der PET nach prä-operativer RCT signifikant mit dem Tumoransprechen nach Resektion (histopathologische Response: <10 % vitale Tumorzellen im Resektat) und Gesamtüberleben korrelieren (p=0,0055 und p=0,011) [49]. Aktuelle Studien lieferten zudem Hinweise auf eine Korrelation der Tumorlänge (OP-Präparat) mit der Tumorausdehnung in der PET [50, 51]. Letzteres sollte zum Zweck der Bestrahlungsplanung möglichst in Bestrahlungsposition (mit nachfolgender Bildfusion), zumindest jedoch als Staging-PET-CT vorliegen (Abb. 2).

Einen entscheidenden Aspekt für die Planung der RT stellt die Festlegung des Therapiekonzeptes dar, welche präoperativ im interdisziplinären Rahmen erfolgen sollte. Bei einem neoadjuvanten Konzept ist die Ausbelastung des Rückenmarks bei gleichzeitig maximaler Schonung der Lunge sinnvoll, um perioperative Komplikationen zu reduzieren. In einem definitiven Bestrahlungskonzept muss die höhere Gesamtdosis berücksichtigt werden.

Im palliativen Setting stehen für Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (AZ) neben endoskopischen Maßnahmen (Tubus, Stent, Laser, Dilatation) spezielle lokale strahlentherapeutische Verfahren (Brachy-Kontakttherapie) zur Verfügung, mit denen in wenigen Bestrahlungssitzungen (z. B. 1x 12 Gy) Dysphagiebeschwerden reduziert werden können (bei 70 % der Patienten für 7,5 Monate). Dabei können durch Brachytherapie bessere Langzeitergebnisse erzielt werden als mit der endoskopischen Stentimplantation, welche die Dysphagiesymptomatik aber schneller lindert. Auch bei Patienten in palliativer Situation (M1) kann bei gutem AZ u. U. eine RCT sinnvoll sein.

Zusammenfassung
Die prä-operative, neoadjuvante simultan-kombinierte Langzeit-RCT (Downstaging, 28 x 1,8 Gy) mit 5-FU (Capecitabine) bzw. Kurzzeit-RT (5 x 5 Gy) ist die derzeitige Standardtherapie bei fortgeschrittenen (T3-4 N+), nicht radikal (R0) operablen Rektumkarzinomen (UICC II und III). Hierdurch können die Raten an pCR bzw. des Sphinktererhaltes erhöht und Lokalrezidive signifikant gesenkt werden. Das Gesamtüberleben wird (nach derzeitiger Datenlage) nicht verlängert [95].

Die postoperative RCT ist der prä-operativen RT unterlegen, nach neoadjuvanter RCT mit TME ist in allen Stadien (UICC I, II und III) auch bei kompletter Remission eine post-operative CT angezeigt. R1-resezierte Tumoren (ohne neoadjuvante RCT) sollten eine adjuvante RCT 4 - 6 Wochen post-operativ erhalten. Frühstadien (UICC I) sind primär operativ zu versorgen, bei cT1-2 (uNx/uN+) ist eine primäre OP mit adjuvanter RCT (v.a. pN+) zu empfehlen. Neueste randomisierte Daten zeigen, dass durch die Addition von Oxaliplatin zur neoadjuvanten 5-FU-basierten (keine Bolusinfusion) RCT des Rektumkarzinoms das krankheitsfreie Überleben signifikant verlängert werden kann, Ergebnisse zum Gesamtüberleben stehen noch aus.

Für Patienten mit lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen kann die simultan-kombinierte RCT als definitive Therapie durchgeführt werden (Ergebnisse vergleichbar mit OP). Es gibt Hinweise für einen gewissen Benefit der Sequenz „neoadjuvante RCT + OP“ (Phase-III-Studie [45]) gegenüber der definitiven RCT, weshalb alternativ ein neoadjuvantes Konzept (RCT + OP) grundsätzlich möglich ist. Die alleinige RT ist als palliativ anzusehen. Patienten mit gutem klinischen Ansprechen auf neoadjuvante RCT bzw. guter PET-Response haben eine bessere Prognose (mit oder ohne OP).

Im zweiten Teil dieses Artikels, der in der nächsten Ausgabe des Ärzteblattes Sachsen-Anhalt erscheint, werden die strahlentherapeutischen Optionen in der multimodalen Therapie des Weichteilsarkoms und Analkarzinoms sowie die für die Allgemein- und Viszeralchirurgie relevanten radiotherapeutischen Behandlungsmöglichkeiten insbesondere hepatischer Metastasen des kolorektalen- bzw. Mammakarzinoms thematisiert.


Literatur bei den Verfassern

Korrespondenzanschriften:
Dr. med. Christian Ostheimer
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
Universitätsklinikum Halle
Ernst-Grube-Strasse 40
06120 Halle (Saale)
Tel.: 0345/557-3432
Fax: 0345/557-4333

Dr. med. Peter Hass
Klinik für Strahlentherapie
Universitätsklinikum Magdeburg
Leipziger Straße 44
30120 Magdeburg
Tel.: 0391/ 6715795
Fax.: 0391/6715324