Dr. Peter Hass Foto: privat
Dr. Peter Hass, Foto: privat
Dr. Christian Ostheimer Foto: UKH
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Ostheimer C.1 *, Hass P.2 *, Meyer F.3, Kornhuber C.1, Reese T.1,
Gademann G.2 und Vordermark, D.1

1 Universitätsklinik und Poliklinik für Strahlentherapie,
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle (Saale), Deutschland
2 Universitätsklinik für Strahlentherapie, Otto-von-Guericke-Universität
Magdeburg A. ö. R., Magdeburg, Deutschland
3 Universitätsklinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie,
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg A. ö. R., Magdeburg, Deutschland

*) Beide Autoren trugen gleichermaßen zum Artikel bei und sind daher
gleichberechtigt als Erstautor zu betrachten.

Strahlentherapeutische Aspekte in der Allgemein- und Viszeralchirurgie – Teil 2

Überarbeitete und ergänzte Zweitveröffentlichung von: Ostheimer et al., Was muss der Allgemein- und Viszeralchirurg von der Strahlentherapie wissen? – Strahlentherapeutische Aspekte in der Allgemein- und Viszeralchirurgie, Zentralbl Chir 2015; 140(1): 83-93
DOI: 10.1055/s-0034-1383338, Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Einleitung
Im ersten Teil des Artikels (Was muss der Allgemein- und Viszeralchirurg von der Strahlentherapie wissen?), welcher einen Überblick über die für den Allgemein- und Viszeralchirurgen relevanten strahlentherapeutischen Behandlungsoptionen in der interdisziplinären onkologischen Therapie geben soll, wurde die multimodale Tumortherapie des Rektum- und Ösophaguskarzinoms aus radioonkologischer Sicht behandelt.

Der zweite Teil thematisiert im Folgenden die aus allgemein- und viszeralchirurgischer Sicht relevanten strahlentherapeutischen Behandlungsmöglichkeiten des Weichteilsarkoms, Analkarzinoms sowie von Lebermalignomen (exemplarisch Lebermetastasen des kolorektalen und Mammakarzinoms).

Strahlentherapeutische Möglichkeiten bei Weichteilsarkomen – warum und wann?
Mit einer Inzidenz von 2/100.000 und einem Anteil von etwa 1% der Tumore des Erwachsenenalters (im Gegensatz zu 15% der kindlichen Tumore), stellen Weichteilsarkome (engl. soft tissue sarcoma) eine eher seltene Tumorentität dar [52].

Mehr als 50% der Sarkome sind im Bereich der Extremitäten (43% untere, 16% obere Extremität) lokalisiert, weitere 35% viszeral bzw. retroperitoneal mit einer hohen Lokalrezidivrate (ca. 50%). Die häufigste Lokalisation ist der Oberschenkel [52].

Histologisch umfasst die Entität der Weichteilsarkome (mit absteigender Häufigkeit) insbesondere das maligne fibröse Histiozytom (35%), Liposarkom (30%), Synovialsarkom und Neurosarkom (je 10%); andere (25%) schließen u. a. das Leio-, Angio-, Fibro- und Rhabdomyosarkom ein, Osteo- und Ewing-Sarkome prädominieren im Kindesalter [52].

Die Prognose wird im Wesentlichen vom Tumorgrading bestimmt, wobei zwischen niedriggradig (Grad I und II) und höhergradig (Grad III und IV) unterschieden wird. 5-JÜR liegen bei etwa 90% für niedriggradige (<15% Metastasen) bzw. 50% für höhergradige (>50% Metastasen) Weichteilsarkome. Ebenso spielt Tiefenausdehnung sowie Tumorgröße eine entscheidende prognostische Rolle. Die Stadien-einteilung erfolgt nach AJCC 1997 bzw. UICC 2002 [52].

Der Nutzen der post-operativen Strahlentherapie in der Behandlung von Weichteilsarkomen konnte in der prospektiven randomisierten Studie von Yang et al. [53] gezeigt werden: 141 Patienten mit Weichteilsarkomen (91 Patienten mit „high-grade“-Sarkom) der oberen bzw. unteren Extremität wurden nach extremitätenerhaltender Tumorresektion randomisiert (post-operative Radiotherapie ad 63 Gy vs. keine Radiotherapie). Patienten mit höhergradigen Sarkomen erhielten zusätzlich eine adjuvante Chemotherapie (5 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid). Sowohl im Gesamtkollektiv (p=0,0028) als auch bei Patienten mit höhergradigen (p=0,003) bzw. niedriggradigen (p=0,01) Tumoren konnte in der Radiotherapiegruppe eine signifikante Reduktion der Lokalrezidivrate nachgewiesen werden, jedoch ohne Überlebensvorteil. Letzterer konnte allerdings in einer retrospektiven Analyse der US-amerikanischen SEER-Datenbank bei 6.960 Patienten mit Weichteilsarkomen der Extremitäten gezeigt werden [54]: 47% der Patienten wurden einer Radiotherapie zugeführt (13,5% neoadjuvant; 33,5% adjuvant) und in der Gruppe mit höhergradigen Tumoren lagen die 3-JÜR bei 73% (Radiotherapiearm), verglichen mit 63% bei Patienten ohne Radiotherapie (p<0,001). In der multivariaten Analyse kristallisierte sich ein signifikanter Überlebensvorteil nach Radiotherapie in der high-grade-Tumorgruppe heraus (HR=0,67; 95%-KI: 0,57-0,79).

Die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt der Radiotherapie (adjuvant vs. neoadjuvant) konnte in der Studie von O’Sullivan et al. beantwortet werden [55]. In dieser Arbeit wurden 190 Patienten randomisiert in prä-operative Radiotherapie (50 Gy) vs. post-operative Radiatio (66 Gy), wobei sich keine signifikanten Unterschiede bzgl. der lokalen Kon-trolle bzw. des Gesamtüberlebens ergaben, jedoch wiesen Patienten mit post-operativer Radiotherapie weniger Wundkomplikationen im Vergleich zur prä-operativen Bestrahlung auf (35% vs. 17%; p=0,01), was auch durch andere Studien bestätigt werden konnte [56]. Im Gegensatz zu Wundkomplikationen scheint die Spättoxizität (Fibrose, Bewegungseinschränkungen, Ödem) die prä-operative Radiotherapie zu favorisieren [57].

In einer retrospektiven Multicenter-Analyse (821 Patienten) [58] zeigte sich ein klarer Vorteil der prä-operativen Radiotherapie in Bezug auf Gesamt- und krebsspezifisches Überleben (HR=0,72; 95%-KI: 0,56-0,91; p<0,01 und HR=0,64; 95%-KI: 0,46-0,88; p<0,01), welches bei 79% vs. 74% (5-JÜR, prä- vs. post-operative Radiotherapie; p<0,05) lag. Ebenfalls waren 5-Jahres-Lokal- (93% vs. 87%; p<0,05) und -Fernrezidivraten (89% vs. 77%; p<0,001) signifikant niedriger nach prä-operativer verglichen mit post-operativer Radiatio.
In der Metaanalyse von Al-Absi et al. wurden 5 Studien mit insgesamt 1.098 Patienten mit Weichteilsarkomen der Extremitäten hinsichtlich Gesamtüberleben und Lokalrezidiv nach prä- bzw. post-operativer Radiatio evaluiert [59, Tab. 1].

Es zeigte sich ein geringeres Lokalrezidivrisiko (OR=0,61; 95%-KI: 0,42-8,89) und ein verlängertes Überleben (76% vs. 67%) bei Patienten mit prä-operativer Radiotherapie im Vergleich zu post-operativer Bestrahlung. Im Vergleich zu historischen Daten zur neoadjuvanten simultan-kombinierten Radiochemotherapie zeigen aktuellere Studien vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich Überleben, Tumorkontrolle und Reduktion der Fernmetastasierung [60-62].

Der aktuellen interdisziplinären deutschen Leitlinie entsprechend [52], wird im Stadium Ia-IIa (T1a-2b N0 M0, G1-2 Tumore) die weite chirurgische Resektion mit fakultativer Nachbestrahlung (nicht bei niedriggradigen T1-G1 Tumoren mit ausreichend umgebendem Normalgewebe), im Stadium IIb-IIIb (T1a-2b N0 M0, G3-4 Tumore) die Kompartimentresektion bzw. alternativ die weite Resektion mit post-operativer Radiatio des Restkompartiments und im Stadium IV (jedes TN1 oder M1, jedes G) die prä-operative Bestrahlung, gefolgt von weiter Tumorresektion und ggf. Nachbestrahlung empfohlen [48]. In der prä-operativen Radiatio werden niedrigere Gesamtdosen (z.B. 25 x 2 Gy) und kleinere Zielvolumina verwendet, im post-operativen Setting ist die vollständige Erfassung von Drainagen und OP-Narben (Operationsbericht!) im Bestrahlungsfeld entscheidend und es werden höhere Gesamtdosen appliziert (ca. 3 Wochen nach Operation), 25 x 2 Gy in der Hauptserie, gefolgt von einer kleinvolumigen Aufsättigungsbestrahlung mit beispielsweise 5-8 x 2 Gy (Tumorboost) [56] (Abb. 3).

Unter Berücksichtigung der späteren Operationsstrategie (Simulation und virtuelle Konturierung späterer OP-Areale und Hautlappen im Rahmen der Bestrahlungsplanung) zeigen aktuelle radioonkologische Studien erste vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich Morbidität, verringerter Wundkomplikationen und Schonung späterer Verschiebe-lappen durch strahlentherapeutische Hochpräzisionstechniken wie die bildgeführte intensitätsmodulierte Radiotherapie (IGIMRT) [63].

Tab. 1: Onkologisches Outcome nach prä- bzw. post-operativer Radiatio (RT) bei Weichteilsarkomen (modifiziert nach Al-Absi et al [55]).
Tab. 1: Onkologisches Outcome nach prä- bzw. post-operativer Radiatio (RT) bei Weichteilsarkomen (modifiziert nach Al-Absi et al [55]).

Analkarzinom – Tumorkontrolle vs. Sphinkterfunktion?
Das Analkarzinom macht etwa 2% aller gastrointestinalen Tumore aus mit einer klaren Präferenz des männlichen Geschlechts (m:w = 2:1) und einer Inzidenz von 0,5-1/100.000. Die Einteilung erfolgt nach Lage in Analkanal- (Oberrand Analsphinkter, 2 cm oberhalb der linea dentata bis zur perianalen Haut) bzw. Analrandkarzinome (perianale Haut bis 5 cm um den After), wobei es sich überwiegend um Plattenepithelkarzinome handelt. Die Inzidenz von Beckenlymphknotenmetastasen liegt beim Analkanalkarzinom bei ca. 30-50%, die von inguinalen Lymphknotenmetastasen bei 10-20% und bei Diagnosestellung muss in etwa 5-10% der Fälle von bereits vorhandenen Fernmetastasen ausgegangen werden.

Da sowohl Tumorrezidiv als auch unzureichende Sphinkterfunktion die Anlage eines Anus praeter bedeutet, sind die beiden Hauptziele der Therapie des Analkarzinoms die lokale Tumorkontrolle (Heilung) bei gleichzeitigem Sphinktererhalt („kolostomiefreies Überleben“). Aufgrund der Tumorlage zieht jedoch auch die primäre Resektion (weite Exzision) immer die Anlage eines dauerhaften Anus praeter nach sich. Die Rationale für die primäre simultan-kombinierte RCT bilden die Studien von Nigro et al., in denen sich zeigte, dass nach initial präoperativ intendierter RCT 86% der radiotherapierten Patienten histologisch tumorfrei waren [64,65]. Die zunächst in sequenziellen Studien gezeigte Überlegenheit der simultan-kombinierten RCT mit Mitomycin C (MMC) und 5-FU gegenüber alleiniger RT oder RCT mit 5-FU mono [65,66] konnte in großen randomisierten Studien bestätigt werden: 80% Komplettremission nach RCT vs. 54% bei alleiniger RT (Verbesserung der lokoregionären Kontrolle um 18%; p=0,02) und Steigerung des kolostomiefreien Überlebens um 32% durch RCT (p=0,002) [67]. Ferner konnte durch die Kombination von MMC mit 5-FU eine Steigerung des krankheits- und kolostomiefreien Überlebens von 50% auf 75% erreicht werden [67-69].

Trotz des Fehlens direkt vergleichender randomisierter Studien kann von mindestens äquivalentem Überleben nach RCT im Vergleich zu primärer OP ausgegangen werden mit 5-JÜR von 50% nach alleiniger Resektion vs. 80% (T1/T2 Tumore) bzw. 75% (T3/T4 Tumore) nach primärer RCT [70,71]. Aufgrund der gegenwärtigen Datenlage hat sich die primäre RCT mit MMC und 5-FU heute als Standardtherapie etabliert [72]. Indikationen für OP bleiben Residual- bzw. Rezidivtumore und Inkontinenz bei ausgedehntem Sphinkterbefall, wobei aufgrund 30% postoperativer Rezidivraten die adjuvante RCT empfohlen wird. Letztere wird üblicherweise als sog. „intensitätsmodulierte Strahlentherapie“ (IMRT) durchgeführt, um bei komplexen Zielvolumina (Primärtumorregion plus inguinale Lymphabflussgebiete) eine maximale Schonung der Normalgewebe (Blase, Dünndarm) zu erreichen (Abb. 4).

Lebermetastasen – externe oder brachytherapeutische Strahlentherapie zur lokalen Ablation?
Die Leber ist eines der am häufigsten von Metastasen solider Tumore befallenen Organe, insbesondere treten beim kolorektalen Karzinom bei ca. 50% der Patienten hepatische Metastasen auf. Eine chirurgische Resektion ist in etwa 25% der Fälle möglich und bietet eine kurative Chance mit einer 5-JÜR von 40-50% [73]. In der Mehrzahl der Fälle liegen jedoch multiple oder solitäre, nicht operable Lebermetastasen vor.
Bei solitärer sowie insbesondere bei auf die Leber beschränkter (oligometastatischer), nichtoperabler Metastasierung sollten effektive Lokalverfahren angewandt werden.

Mit der erstmals 1995 beschriebenen (Karolinska Institut, Stockholm) [74] extrakraniellen stereotaktischen Strahlentherapie (ESRT) verfügt die Radioonkologie heute über ein nicht invasives, sehr effektives Hochpräzisionsverfahren zur lokalen Ablation metastatischer Läsionen, welches exzellente Lokalkontrolle bei sehr guter Verträglichkeit und geringen Nebenwirkungen bietet [75]. Das Verfahren wurde in den späten 1990er Jahren in Deutschland eingeführt (München, Heidelberg, Würzburg) und ist nun flächendeckend verfügbar [76]. Aktuelle multizentrische „Patterns-of-Care“-Analysen zeigen eine mediane 1-Jahres-lokale Kon-trollrate von 84% (81-100%) bei geringer Toxizität (Grad 3/4 in 0,5% der Fälle) [77].

Die Indikation für die ESRT im allgemein- und viszeralchirurgischen Feld besteht insbesondere bei hepatischen Metas­tasen verschiedener Tumorentitäten, z. B. des kolorektalen Karzinoms.

Unter ausreichender Schonung des gesunden Lebergewebes können üblicherweise 1-3 Metastasen (≤ 6 cm Durchmesser) simultan bestrahlt werden. Durch die Anwendung moderner Rotationsbestrahlungstechniken (VMAT) ist jedoch auch eine höhere Anzahl an Metastasen therapierbar (dennoch müssen analog zur Leberchirurgie etwa 800 ml Lebergewebe geschont werden). Zudem werden auch Leber-eigene (inoperable) Tumore wie z.B. das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zunehmend häufiger erfolgreich mit einer lokalen stereotaktischen Radiotherapie behandelt.
Nach Bildfusion von diagnostischen CT- und MRT-Aufnahmen im Rahmen der Bestrahlungsplanung (Konturierung des Zielvolumens unter Einhaltung eines ausreichenden Sicherheitsabstandes) werden die Patienten zur exakten Target-Lokalisation (Berücksichtigung der Atembeweglichkeit) vor der Bestrahlung rigide in einem „Körper-Stereotaxis-Rahmen“ fixiert [75]. Die CT-Verifikation der Tumorposition erfolgt vor jeder Bestrahlungssitzung (Abb. 5).

Durch exakte Verifikation und Reproduktion von Patienten- und Tumorposition können sehr hohe Einzeldosen in wenigen Fraktionen unter maximaler Schonung des Normalgewebes appliziert werden (üblicherweise 3 x 12,5 Gy auf die 65%-umschließende Isodose über eine Woche verteilt), was sehr hohe Lokalkontroll- und geringe Nebenwirkungsraten ermöglicht [75]. Andere etablierte und häufig angewandte Verfahren zur Therapieplanung einer ESRT schließen die Verwendung eines 4D-CT bzw. das sog. Atemgating ein.

Bereits ältere Studien belegen lokale 1- bzw. 2-Jahres-Kon-trollraten von 76% bzw. 61-86% (1-JÜR: 71%, 2-JÜR: 43%) bei geringer Toxizität (0% Grad 3-5) [77-79]. Neuere Dosiseskalationsstudien (3 x 20 Gy auf 80%- bzw. 90%-umschließende Isodose, Phase II) zur stereotaktischen Bestrahlung hepatischer Metastasen (1-3 Herde, max. 6 cm) zeigen einerseits eine Dosisabhängigkeit der Tumorkontrolle (2-Jahre: 89% bei 50 Gy bzw. 100% bei 60 Gy Gesamtdosis) [80-81], andererseits demonstrieren sie die exzellente lokale Kontrolle (2-Jahre: 92-95%; Herde < 3 cm 100%) bei geringer Nebenwirkungsrate (Grad-3-Toxizität: 2%) [82]. Diese guten Ergebnisse lassen sich auch oder gerade bei Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms erzielen mit 1- bzw. 2-Jahres-Kontrollraten von 71-95% bzw. 74-82% (2-JÜR: 62-83%) (Tab. 2) [75,83-86].
Wie erwähnt, beschreiben einige Autoren als Limitationen einer stereotaktischen Strahlenbehandlung eine Metastasengröße >/= 6 cm und das Vorliegen von mehr als 3 Metastasen [82]. Sowohl eine größen- als auch zahlenmäßige Limitation der Metastasen bzgl. einer stereotaktischen Ablation ist jedoch nicht kategorisch, sondern immer relativ und im Zusammenhang mit der spezifischen Lokalisation der Metastasen im zu bestrahlenden Organ zu sehen. Zudem existiert bislang keine exakte Definition der oligometastasierten Erkrankung, sodass im Allgemeinen beim Vorliegen von 3-5 Metastasen von Oligometastasierung gesprochen wird und die Indikation zur stereotaktischablativen Radiatio gestellt werden kann.

Tab. 2: Literatur zur stereotaktischen extrakraniellen Bestrahlung von Lebermetastasen (nach Combs et al. [71]).
Tab. 2: Literatur zur stereotaktischen extrakraniellen Bestrahlung von Lebermetastasen (nach Combs et al. [71]).

Dagegen kann auch eine enge räumliche Beziehung zu angrenzenden Risikostrukturen (z. B. Magen) einer effizienten Dosisapplikation entgegenstehen. Patienten dieser Kohorte kann alternativ eine interstitielle HDR-Brachytherapie angeboten werden, da auch größere Metastasen unter Berücksichtigung einer ausreichenden Schonung insbesondere der Leber behandelbar sind [87, 88, 89]. Möglich wird dies ad 1, durch exakte CT- oder MRT-navigierte Platzierung von interstitiellen Brachytherapienadeln oder –kathetern und ad 2, den steilen Dosisabfall der passager im Tumor verbleibenden Iridiumquelle [89,90]. Die interstitielle Brachytherapie ist zwar minimal-invasiv, kann jedoch als sicher gelten, was in zahlreichen prospektiven Studien überprüft worden ist [91-93]. Die Rate an Grad-III-/-IV-Nebenwirkungen liegt auch in der jüngsten prospektiven Analyse knapp unter 5 % [94]. Eine einzeitige Therapie mit einer Tumor-umschließenden Dosis (D100) von 20-25 Gy bei CRC/Rektum-Ca [95] oder 15 Gy bei Mamma-Ca oder HCC ist ausreichend [5, 93]. Die erreichbaren lokalen Kontrollraten nach 12 Monaten liegen beispielsweise laut einer Studie von Ricke bei CRC-Lebermetastasen in Abhängigkeit von der Dosis zwischen 80 und 95% [5, 6, 95].

Auch im Rahmen der interstitiellen Brachytherapie kann die Metastasengröße (und -lage) ein kritischer Faktor für die optimale Dosisauslastung und -abdeckung im Tumor sein. Diese Limitationen gelten jedoch für die interstitielle Brachytherapie in weitaus geringerem Maße als für die ESRT. In den in Magdeburg realisierten Phase-2-Studien sind Metastasen und HCC-Läsionen bis zu einer Größe von 13 bzw. 12 cm effektiv brachytherapiert worden [93,95]. Falls notwendig, ist mit angiographischen Ballonkathetern eine Vergrößerung der Distanz zwischen Leber und kritischen Risikoorganen möglich (Abb. 6). Anders als die stereotaktische Radiotherapie, die seit vielen Jahren flächendeckend in Deutschland eingesetzt wird und verfügbar ist [76], ist die interstitielle HDR-Brachytherapie derzeit noch auf spezielle Zentren mit hoher Expertise limitiert.

Zusammenfassung
Bei Weichteilsarkomen trägt sowohl die prä- als auch die post-operative RT zu exzellenten lokalen Kontrollraten bei (Lokalrezidive 90-100% ohne RT vs. 10-28% mit RT bei marginaler Resektion; bei R0 7-13% mit RT vs. 50% ohne RT) und zeigt zudem Überlebensvorteile bei Patienten mit höhergradigen Tumoren. Die prä-operative Radiatio scheint sowohl bzgl. der onkologischen Ergebnisse als auch der langfristigen Funktionalität der post-operativen Bestrahlung überlegen zu sein.

Für Analkarzinome gilt stadienunabhänig die primäre simultan-kombinierte RCT mit MMC und 5-FU als Standardtherapie in der kurativen Situation (T1-T4, N0-N3, M0) [72].
Mit der Körper-Stereotaxie als nicht-invasivem Strahlentherapie-Verfahren können insbesondere inoperable, zentral liegende bzw. schlecht zugängliche hepatische Metastasen in kurativer Intention sehr effektiv (lokale Kontrolle 80% bis >90%) und nebenwirkungsarm behandelt werden. Ein typisches Therapiekonzept sind 3 x 12,5 Gy in einer Woche, die Bestrahlung kann jedoch auch als „Einzeitbestrahlung“ (Radiochirurgie) durchgeführt werden [75]. Als alternative und ggf. erweiternde minimal-invasive strahlentherapeutische Option steht die interstitielle Brachytherapie zur Verfügung, die jedoch bislang nur an wenigen spezialisierten Zentren (u. a. im Universitätsklinikum Magdeburg A.ö.R.) angeboten wird.


Literatur bei den Verfassern

Korrespondenzanschriften:
Dr. med. Christian Ostheimer
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
Universitätsklinikum Halle
Ernst-Grube-Strasse 40, 06120 Halle (Saale)
Tel.: 0345/557-3432, Fax: 0345/557-4333

Dr. med. Peter Hass
Klinik für Strahlentherapie
Universitätsklinikum Magdeburg A.ö.R.
Leipziger Straße 44, 30120 Magdeburg
Tel.: 0391/ 6715795, Fax.: 0391/6715324