Rolle der minimalinvasiven Chirurgie und der limitierten Resektion

Dr. med. Oliver Oster, Facharzt für Herzchirurgie (Schwerpunkt Thoraxchirurgie), Koblenz

Einführung

Als Standardverfahren der operativen Therapie des Nicht-Kleinzelligen-Lungenkarzinoms (Non-Small-Cell-Lung-Cancer, NSCLC) gilt die Lobektomie mit anschließender systematischer Lymphknotendissektion (SLD).

Im Bestreben Letalität und Morbidität zu senken, insbesondere vor dem Hintergrund des demographischen Wandels mit immer älteren Patienten mit schwerwiegenden Nebenerkrankungen, werden minimalinvasive und schonendere Verfahren, wie die videoassistierte thorakoskopische Lobektomie (VATS-L), Manschettenresektion, anatomische Segmentresektion, atypische Segmentresektion immer wichtiger. Das Ziel der vorliegenden Kurzübersicht ist es, basierend auf einer Auswahl relevanter Referenzen der aktuellen themenbezogenen Literatur und eigener klinischer Erfahrungen zum Krankheitsbild und chirurgischer Therapie, die Rolle der minimalinvasiven Chirurgie und der limitierten Resektion in der Behandlung des Nicht-Kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) darzustellen.

Eckpunkte

Ursachen des Nicht-Kleinzelligen Lungenkarzinoms

Sowohl bei der Frau als auch beim Mann stellt der inhalative Tabakkonsum das höchste Risiko dar. 90 % der Fälle des Lungenkarzinoms bei Männern und mindestens 60 % der Fälle bei Frauen sind direkt oder indirekt auf das Rauchen zurückzuführen [18]. Kanzerogene Stoffe spielen eine untergeordnete Rolle und sind für etwa 9-15 % der Lungenkarzinome verantwortlich. Die Latenz bei beruflicher Exposition bis zum Ausbruch einer Erkrankung liegt bei 30-40 Jahren [14]. Die Luftverschmutzung erhöht ebenfalls das Risiko an einem NSCLC zu erkranken. Dabei stellen Dieselabgase den wichtigsten Luftbelastungsfaktor dar [27]. Die Rolle der Feinstaubbelastung ist Gegenstand gegenwärtiger Untersuchungen [21]. Ein Zusammenhang mit einer humanen Papillomaviren- oder einer Epstein-Barr-Virus-Infektion gilt als wahrscheinlich. Der Einfluss genetischer Faktoren ist vorhanden, vor allem bei Erkrankungen im jungen Alter. Das Ausmaß des Einflusses ist jedoch unbekannt [15].

Häufigkeit

2014 erkrankten in der Bundesrepublik Deutschland 34.560 Männer und 19.280 Frauen an einem Lungenkarzinom. Es ist damit der zweithäufigste Tumor bei den Männern und dritthäufigste bei den Frauen nach dem Prostatakarzinom bzw. dem Brustkarzinom und kolorektalen Karzinom [15]. Der Häufigkeitsgipfel liegt bei Männern im Alter zwischen 80 und 84, bei den Frauen zwischen 75 und 79 Jahren [15].

Erscheinungsbild und Sterblichkeit

Von den registrierten Neuerkrankungen 2012 (gemittelt für Mann und Frau) lag in ca. 19 % ein T1-, in ca. 29 % ein T2-, in ca. 20 % ein T3- und in ca. 32 % ein T4-Tumor vor [15]. Die Prognose aller Lungentumore jeglichen Stadiums wird für Deutschland bei Männern mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 11,8 % und bei Frauen mit 15 % angegeben [16]. Die Überlebenswahrscheinlichkeit weist vor allem stadienabhängig große Unterschiede auf, sodass in der neuen Revision der TNM-Klassifikation [17] eine weitere Abstufung erfolgte, um eine bessere und genauere Stadieneinteilung und Therapiezuordnung zu erreichen (01.01.2017 UICC 8. Auflage, Tab. 1). Die neue Klassifikation, die neuen immer feineren molekular- und immunpathologischen Untersuchungen (insbesondere des Adenokarzinoms) sowie ständige Weiterentwicklung der medikamentösen systemischen Therapiestrategien führten nun innerhalb kurzer Zeit zur Aktualisierung und Überarbeitung der S3 Leitlinie für die Behandlung des Lungenkarzinoms, deren Online-Publikation im Februar dieses Jahres erfolgte. Es kam vor allem zu einer kompletten Überarbeitung und Neubewertung der systemischen medikamentösen Lungenkarzinomtherapie im Stadium IV [28]. Für postoperativ gesicherte NSCLC des Stadiums Ia zeigen sich 5-Jahres-Überlebens-Wahrscheinlichkeiten von 71 %, für das Stadium Ib 57 %, Stadium IIA 52-57 %, für das Stadium IIIA 7-44 % [15].

Vom Rundherd zum Karzinom

Am Anfang steht der radiologisch erfasste Rundherd unklarer Dignität. In 10-40 % liegt dabei ein bösartiger Tumor vor [10].
Rund 10 % aller diagnostizierten Lungenkarzinome weisen keine Symptome auf. Die Symptome sind meist unspezifisch. Häufigstes Symptom ist Husten, gefolgt von Gewichtsverlust, Luftnot, Thoraxschmerzen, Hämoptysen. Hinweisende Faktoren auf ein malignes Geschehen sind

• Alter
• Raucheranamnese
• extrapulmonale Malignome
• Rundherdgröße
• Morphologie
• Lokalisation.

Bei Rundherden unter 8 mm ohne Risikoprofil werden in der Regel radiologische Verlaufskontrollen nach 3, 6, 12 und 24 Monaten empfohlen. Bei Größenzunahme muss die histologische Sicherung erfolgen, bei Konstanz nach 2 Jahren kann auf weitere Untersuchungen verzichtet werden [8]. Herde über
8 mm und Patienten mit Risikoprofil bedürfen einer histologischen Abklärung. Dabei ist ein chirurgisches Vorgehen der Punktion vorzuziehen, da ggf. direkt die Therapie durchgeführt werden kann und Zellverschleppung vermieden wird [8]. Bei Malignomverdacht ist die klinische Stadieneinteilung zur Planung und Einleitung der richtigen Therapie sowie Einschätzung der Prognose notwendig.

Gefordert werden ein CT-Thorax und -Oberbauch zur Erfassung

• der Tumorgröße und Ausdehnung (T1-T4),
• der Lymphknotensituation (N1-N3)
• von Metastasen der Leber oder Nebennieren (M1a-c) [8].

Eine Bronchoskopie ist obligat insbesondre bei zentralen und großen Tumoren. Hier können die endobronchiale Ausdehnung beurteilt und ggf. bereits die Histologie gesichert werden. Ossäre Metastasen werden mittels Skelettszintigraphie erfasst. Ein MRT-Schädel zum Ausschluss zerebraler Absiedelungen ist einem CT-Schädel vorzuziehen [8]. Steht die Möglichkeit einer PET-CT-Untersuchung zur Verfügung, kann diese in Verbindung mit einem MRT Schädel als Alternative zum klinischen Staging herangezogen werden. Besteht klinisch der Verdacht einer mediastinalen Lymphknotenvergrößerung, also im CT-
Thorax der kleinste Durchmesser größer als 1 cm, ist eine histologische Sicherung einer N2- bzw. N3-Situation unabdingbar, da dann eine primäre Operation in kurativer Intention nicht mehr in Frage kommt.

Möglichkeiten der histologischen Sicherung können

• endobronchiale ultraschallgesteuerte Biopsien (EBUS)
• transoesophageale ultraschallgesteuerte Biopsien sowie
• operative Verfahren wie Mediastinoskopie und videoassistierte Thorakoskopie sein.

Bioptische Verfahren dienen nur zur Bestätigung jedoch nicht zum Ausschluss. Insbesondere bei PET-positiven Lymphknoten und EBUS-negativem Ergebnis ist eine Mediastinoskopie vor einer Operation in kurativer Intention zu fordern [8].

Operation in kurativer Intention

Für die Tumoren der Stadien I, II und IIIA (T3N1M0) ist die Operation das Verfahren der Wahl, wenn der Patient eine ausreichende kardiopulmonale Reserve besitzt. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind jedoch über 66 % der Patienten primär nicht operabel [9]. Standardverfahren ist die Lobektomie mit systematischer Lymphknotendissektion (SLD). Je nach Tumorlage kann jedoch eine Lobektomie mit Thoraxwandresektion, Bi-Lobektomie oder eine Pneumonektomie nötig werden.
Zunehmend an Bedeutung gewinnen minimalinvasive Verfahren sowie limitierte Verfahren bei Patienten mit eingeschränkter kardiopulmonaler Reserve, insbesondere weil die Patienten immer älter sind und immer mehr Nebenerkrankungen aufweisen.

Lobektomie

Standardzugang ist die muskelschonende antero-laterale oder antero-axiläre Thorakotomie (Abb. 1, S. 42). Für alle offenen chirurgischen Resektionen beim NSCLC wird eine durchschnittliche Letalität von 3,5 % angegeben. Bei der einfachen Lobektomie mit systematischer Lymphknotendissektion (SLD) liegt sie zwischen 1,4 und 2,7 % und bei einer Pneumonektomie zwischen 5,7 und 7,9 % [9]. Diese Werte können durch spezifische Zusatzfaktoren ansteigen: Hohes Alter, kardiovaskuläre und renale Begleiterkrankungen sowie eine neoadjuvante Therapie. Die Morbidität für offene chi-rurgische Resektionen wird mit 30 % beziffert [4].

Häufigste postoperative Komplikationen nach Lobektomie sind in abnehmender Häufigkeit:

• supraventrikuläre Rhythmusstörungen
• Blutverlust mit Notwendigkeit der Transfusion
• persistierendes Luftleck länger als 5 Tage
• Pneumonie
• Atelektase mit Notwendigkeit der Bronchoskopie
• Re-Intubation
• Harnwegsinfekt
• postoperatives Nierenversagen [3].

Eine zusätzlich bestehende COPD erhöht die perioperative Morbidität und Mortalität.

Pneumonektomie

Durchschnittlich wird die Krankenhausletalität der Pneu­monektomie mit 5,5 % (Streubreite: 3,5-11,6 %) und die 30-Tage-Mortalität mit 5,8 % angegeben [3]. Es besteht eine Morbidität bis zu 30 %. Dieses entspricht den Zahlen für deutsche Patienten, die von Friedel und Mitarbeiter an 6 Kliniken für Thoraxchirurgie im Jahre 2001 erhoben wurden. Es fand sich eine Letalität für alle Resektion von 2,8 % (Streubreite: 1,5-3,5 %).

Bei der Lobektomie wurde eine Krankenhausletalität von 2,6 % und für Pneumonektomien von 8,1 % gefunden. Die Morbidität wurde mit 31 % angegeben (Streubreite: 20-44 %) [6].

Häufigste Todesursache sind pulmonale Komplikationen wie postoperative Pneumonie oder akutes Lungenversagen sowie kardiale Komplikationen auf dem Boden der veränderten Physiologie nach Pneumonektomie, insbesondere bei vorbestehenden kardialen Erkrankungen.

Die Manschettenresektion

Bei zentral sitzenden Tumoren mit Beteiligung des Hauptbronchus bzw. Intermediärbronchus kann durch eine Manschettenresektion mit einer bronchialen End-zu-End-Reanastomisierung eine Pneumonektomie vermieden werden. So kann funktionelles Lungenparenchym erhalten und Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion eine kurative Resektion angeboten werden. Der Erhalt von Lungengewebe scheint sich in einer geringeren postoperativen Komplikationsrate und einem verlängerten medianen Überleben auszuwirken. Die Rezidivrate der Manschettenresektion ist etwas höher [3,5].

Die Videoassistierte thorakoskopische Lobektomie (VATS-L)

Die videoassistierte Thorakoskopie ist heute ein Standardverfahren in der Diagnostik von Pleura- und Lungenerkrankungen und wird auch vermehrt in der Therapie des Lungenkarzinoms eingesetzt. Dabei benötigt man einen Zugang für die Videokamera, ein bis zwei Zugänge als Arbeitskanäle und/oder einen Hilfsschnitt zur Bergung des Präparates.

Größe und Lage der Zugänge können dabei je nach Technik und Lokalisation des Tumors leicht variieren (Abb. 2). Der Vergleich der VATS-L mit der offenen Resektion ist im überwiegenden Teil retrospektiv und nicht randomisiert untersucht. Die Gleichwertigkeit der VATS gegenüber dem offenen Vorgehen für frühe Stadien des NSCLC (Stadium IA) scheint belegt [19,25]. Die postulierten Vorteile eines minimalinvasiven Vorgehens wie verkürzter Krankenhausaufenthalt und verbesserte postoperative Lungenfunktion sind nicht endgültig bewiesen. Eindeutig dürfte jedoch der frühe postoperative Schmerz nach VATS-L gelindert sein [7].

Eine große retrospektive Multizenter-Datenanalyse aus den USA zeigt die Effektivität des minimalinvasiven Vorgehens, was Kosten, Dauer des Aufenthaltes sowie postoperative Komplikationen wie Pneumonien, Arrhythmien und Blutungskomplikationen angeht [19]. Ruoyo Zhang und Mitarbeiter [24] konnten insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion eine signifikante Überlegenheit der VATS-Lobektomie gegenüber der offenen Lobektomie in Bezug auf Letalität und Morbidität zeigen.

Auch Falcoz und Mitarbeiter zeigten 2016 an über 22.000 Patienten einen Vorteil der VATS-Lobektomie in Bezug

• auf Krankenhaus-Letalität,
• kardiale Komplikationen und
• postoperative Beatmungszeit.

Jedoch wurden Patienten nach VATS-L häufiger auf der Intensivstation wiederaufgenommen und wiesen gering mehr an postoperativen Wundheilungsstörungen auf. Die Untersuchung belegt, dass die Untergruppe der eingeschränkten Patienten mit einem ASA-Score > 2 mehr vom minimalinvasiven Vorgehen profitiert [25]. Keine Studie untersucht die Bedeutung und Effektivität der Lymphknotenentnahme beim minimalinvasivem Vorgehen.

Limitierte Verfahren (Segment- und atypische Keilresektion)

Limitierte Verfahren wie die anatomische Segmentresektion und die atypische Keilresektion fanden ursprünglich Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter kardiopulmonaler Reserve, die einer Standardoperation nicht unterzogen werden konnten.

Im weiteren Verlauf wurde dann die Vergleichbarkeit dieser limitierten Verfahren mit dem Standardverfahren untersucht. Koike und Mitarbeiter zeigten erstmals in einer prospektiven Studie 2003, dass für das Stadium IA kein Unterschied zwischen der limitierten Resektion und der Standardlobektomie in Bezug auf die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit besteht [26]. Weitere retrospektive Studien bestätigten diese Ergebnisse [2]. Die anatomische Segmentresektion zeigt dabei ein besseres Ergebnis in Bezug auf Rezidivrate und 5-Jahres-Überlegen gegenüber der atypischen Keilresektion [2]. Vor allem im angloamerikanischen Raum werden die limitierten Verfahren intraoperativ mit einer adjuvanten Brachytherapie kombiniert, was zu einer nochmaligen Verbesserung der Rezidiv- und Überlebensraten führt [2]. Limitierte Verfahren können damit eine kurative Alternative zur Standardlobektomie darstellen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter kardiopulmonaler Reserve. Als günstige Prognosefaktoren erweisen sich dabei eine periphere Tumorlage mit einer Größe kleiner 2 cm, anatomische Segmentresektion, systematische Lymphknotendissektion, Resektionsabstand größer 2 cm bzw. größer als der maximale Tumordurchmesser und eine adjuvante Brachytherapie [2].

Die Systematische Lymphknotendissektion (SLD)

Zum operativen Standardverfahren in der Therapie des NSCLC gehört die systematische Lymphknotendissektion. Im Zuge der Etablierung der minimalinvasiven und limitierten Resektionsverfahren in der Therapie des NSCLC wurde von einigen Autoren das Lymphknotensampling (LS) auffälliger Lymphknoten empfohlen. Nachweislich ergibt jedoch die SLD ein genaueres Staging, was zu einer verbesserten Klassifizierung und Zuordnung einer adäquaten Therapie führt [11,12].

Im Stadium I zeigt die SLD zusätzlich einen therapeutischen Effekt mit einer Verbesserung der 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit gegenüber dem LS [22]. Die Komplikationsrate nach SLD scheint tendenziell erhöht, jedoch ohne signifikanten Unterschied und ohne Einfluss auf die Letalität [23]. Bei den oben beschriebenen Studien für die limitierten Resektionen wurde immer eine SLD durchgeführt.

Eigene Ergebnisse und Managementerfahrungen

In der berichtenden Klinik wurden vom 01.08.2016 bis zum 31.12.2017 jährlich über 700 Eingriffe und mehr als 100 anatomische Resektionen durchgeführt. Dabei zeigt sich bei den anatomischen Resektionen eine Letalität unter 2,5 % und Morbidität unter 20 %. Eine digitale Thorakoskopie-Einheit mit 3D-Bildauflösung und Bildspeicherung (Abb. 3), Integration von minimalinvasiv erfahrenen Mitarbeitern in das Team, intensive Vorbereitung und Anleitung aller beteiligten Berufsgruppen sowie die Nachbereitung als auch das permanente Ausbilden stellen die Voraussetzung für die Implementierung einer neuen OP-Methode dar. Wir konnten so den Anteil der VATS-Lobektomie auf über 20 % steigern, was dem Anteil der niedrigen Tumorstadien (Stadium Ia und Ib) entspricht. Die Konversionsrate lag unter 5 %. Im berichteten Zeitraum konnte der Anteil von Manschettenresektionen gesteigert werden, wodurch die Pneumonektomierate unter einen Anteil von 8 % sank.

Fazit

Standardverfahren der operativen Therapie des NSCLC war, ist und bleibt die Lobektomie mit systematischer Lymphknotendissektion (SLD). Je nach Lage kommen auch erweiterte Verfahren wie Bi-Lobektomie und Pneumonektomie mit und ohne broncho- oder gefäßplastischer Erweiterung sowie ggf. intraperikardialem Gefäßabsatz zum Einsatz. Nach momentanem Kenntnisstand ist eine Manschettenresektion der Pneumonektomie vorzuziehen, da hier die Letalität und die pneumonektomie-spezifischen Komplikationen geringer sind, was sich auch im medianen Überleben signifikant bemerkbar macht. Die VATS-Lobektomie (VATS-L) ist in frühen Stadien der Standard-Lobektomie gleichwertig und verringert den unmittelbaren postoperativen Schmerz, die Liegedauer sowie die postoperativen Komplikationen wie Arrhythmien, Pneumonie und transfusionsbedürftige Blutung. Insbesondere bei Patienten mit ausgeprägten Ko-Morbiditäten und eingeschränkter Lungenfunktion scheint die VATS-L ihre Vorteile auszuspielen. In frühen Stadien ist eine SLD nicht nur diagnostisch, sondern auch therapeutisch onkologisch effektiv. Bezüglich der Lymphknotendissektion bzw. -samplings während der VATS-L und ihrer Gleichwertigkeit zum Standardverfahren gibt es jedoch noch keine Daten oder Stellungnahmen. Eine VATS-L kann für frühe Stadien insbesondere bei vorheriger mediastinoskopischer Lymphadenektomie empfohlen werden. Insgesamt bleibt jedoch zu sagen, dass die Studienlage für die VATS-Lobektomie quantitativ exzellent ist, aber qualitativ zu wünschen lässt. Die limitierten Resektionen in Form der anatomischen Segmentresektion in Kombination mit der systematischen Lymphknotendissektion kann bei peripherem Rundherd kleiner 2 cm, cN0-Situation empfohlen werden. Sie weist keinen signifikanten Unterschied im 5-Jahres-Überleben zum Standardverfahren auf.

So kann vor allem Patienten mit ausgeprägten Komorbiditäten und deutlich eingeschränkter kardiopulmonaler Reserve ein potenziell kuratives Verfahren angeboten und eine belastende Radio-Chemotherapie vermieden werden. So bleibt für diese Patienten Lebensqualität erhalten und das mediane Überleben kann verlängert werden.

Korrespondenzanschrift:
Dr. med. Oliver Oster
Facharzt für Herzchirurgie, Schwerpunkt Thoraxchirurgie
Kreisstraße 50, 56077 Koblenz
Tel.: 0151-24040076, Fax: 0049-32226424042
E-Mail: Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!

Foto: Unternehmenskommunikation Pfeiffersche Stiftungen

Literatur

1. Alberg AJ, Samet JM (2005) In: Sadler MJ, Caballero B, Strain J (Hrsg.). Encyclopedia of human nutrition. Academic Press, London:272–284
2. Blasberg JD, Pass HI, Donington JS (2010) Sublobar Resection A Movement from the Lung Cancer Study Group. J Thoracic Oncol 5(10):1583-1593
3. Boffa DJ, Allen MS, Grab JD et al. (2008) Data from The Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery database: The surgical management of primary lung tumors. J Thorac Cardiovasc Surg 135:247-254
4. Detterbeck FC (2001) General aspects of surgical treatment. In: Detterbeck FC, Rivera MP, Socinski MA, Roseman JG (Hrsg.). Diagnosis and treatment of lung cancer: an evidence-based guide for the practicing clinician. Philadelphia; Saunders:133-147
5. Ferguson MK, Lehman AG (2003) Sleeve lobectomy or pneumonectomy: optimal management strategy using decision analysis techniques. Ann Thorac Surg 76:1782-1788
6. Friedel G, Graeter Th, Haas V et al. (2004) Qualitätssicherung in der Thoraxchirurgie anhand von Eingriffen beim Bronchialkarzinom: Ergebnisse einer Pilotstudie. Thoracic Surgical Science;1:Doc 02
7. Giudicelli R, Thomas P, Lonjon T et al. (1994) Video-assisted minithoracotomy versus muscle-sparing thoracotomy for performing lobectomy. Ann Thorac Surg 58:712-717
8. Goeckenjan G et al. (2010) Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms Interdisziplinäre S3-Leitlinie. Pneumologie 64, Supplement 2:23-155
9. Hatz R, Rüttimger D, Thetter O (2009) Chirurgische Behandlung des Lungenkarzinoms In: Tumorzentrum München (Hrsg.). Tumoren der Lunge und des Mediastinums. Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Zuckschwerdt Verlag, München:86-92         
10. Holin SM, Dwork RE, Glaser S et al. (1957) Solitary pulmonary nodules found in a community-wide chest roentgenographic survey; a five-year follow-up study. Am Rev Tuberc 79(4):427-439
11. Izbicki JR, Passlick B, Karg O et al. (1995) Impact of radical systematic mediastinal lymphadenectomy on tumor staging in lung cancer. Ann Thorac Surg 59(1):209-214
12. Keller SM, Adak S, Wagner H et al. (2000) A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non-small-cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. N Engl J Med;343(17):1217-1222
13. Miller AB, Altenburg HP, Bueno-de-Mesquita B et al. (2004) Fruits and vegetables and lung cancer: Findings from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 108:269–276
14. Nowak D, Huber RM (2009) Berufliche Risikofaktoren, Berufskrankheit, arbeitsmedizinische Begutachtung. In: Hrsg: Tumorzentrum München Manual der Tumore der Lunge und des Mediastinums. W. Zuckschwerdt Verlag, München: 235-254
15. Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland GEKID. Krebs in Deutschland, Häufigkeiten und Trends. 8. überarbeitete Auflage Berlin: Robert Koch-Institut, 2016
16. Schmidt M, Schubert-Fritschle G, Engel J (2014) Epidemiologie des Lungenkarzinoms In: Tumorzentrum München (Hrsg.). Tumoren der Lunge und des Mediastinums. Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. W. Zuckschwerdt Verlag, München; 10. Auflage: 5-10
17. Wittekind, Christian (Hrsg.) TNM: Klassifikation maligner Tumoren. 8.Auflage Januar 2017: Wiley.VCH, Weinheim. 
18. Statistisches Bundesamt Deutschland (07.2010) Mikrozensus 2009.
19. Swanson SJ, Meyers BF, Gunnarsson CL et al. (2012) Video-assisted thoracoscopic lobectomy is less costly and morbid than open lobectomy: a retrospective multiinstitutional database analysis. Ann Thorac Surg 93(4):1027-1032
20. Thune I, Lund E (1997) The influence of physical activity on lung-cancerrisk: A prospective study of 81,516 men and women Int J Cancer; 70: 57–62
21. Wichmann HE, Molik B, Pott F et al. (1991) Luftverunreinigungen und Lungenkrebs – Ergebnisse einer Pilotstudie. Umweltbundesamt Berlin Erich Schmidt (Hrsg), Berlin
22. Wright G, Manser RL, Byrnes G et al. (2006) Surgery for non-small cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Thorax 61(7):597-603
23. Wu Y, Huang ZF, Wang SY et al. (2002) A randomized trial of systematic nodal dissection in resectable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 36(1):1-6
24. Zhang R, Ferguson MK (2015) Video-Assisted versus Open Lobectomy in Patients with Compromised Lung Function: A Literature Review and Meta-Analysis. PLoS One 10(7): e0124512
25. Falcoz PE, Puyraveau M, Thomas PA et al., (2016) ESTS Database Committee and ESTS Minimally Invasive Interest Group. Video-assisted thoracoscopic surgery versus open lobectomy for primary non-small-cell lung cancer: a propensity-matched analysis of outcome from the European Society of Thoracic Surgeon database. Eur J Cardiothorac Surg.;49(2):602-9.
26. Koike T, Yamato Y, Yoshiya K, Shimoyama T, Suzuki R. (2003) Intentional limited pulmonary resection for peripheral T1 N0 M0 small-sized lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 125(4):924-8
27. Sun Y, Bochmann F, Nold A, Mattenklott M (2014) Diesel exhaust exposure and the risk of lung cancer- a review oft he epidemiological evidence. Int J Environ Res Public Health 27; 11(2):1312-40
28. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0, 2018, AWMF-Registernummer: 020/007OL, http://leitlinienprogrammonkologie.de/Lungenkarzinom.98.0.htm