Patienten behandeln – auf Surrogatkosmetik verzichten!

Vor vielen Jahren (Gordon et al. 1977) wurde aus epidemiologischen Studien abgeleitet, dass hohe HDL-Cholesterol-Konzentrationen mit einem niedrigen kardiovaskulären Risiko assoziiert seien. Heute ist diese Euphorie verflogen.
Aber schon 1975 gab es auch harte Studiendaten, die bei industrieunabhängiger Bewertung zu Zweifeln Anlass gegeben hätten (Coronary Drug Project). Herbert Immich fokussierte das Problem: „Die Epidemiologie ist ein Paradigma, das keinen Begründungszwang kennt. Daher kann sich die Epidemiologie auch nicht vor Selbsttäuschung und Vorurteil schützen.“
Nachfolgend werden wir uns mit drei Substanzgruppen beschäftigen müssen, bei denen es zu einem mehr oder weniger ausgeprägten Anstieg von HDL-C kommt: Nicotinsäure, Fibrate und CETP-Hemmer.

1. Nicotinsäurepräparate – schon Vergangenheit

Retardierte Nicotinsäure führt zu einem HDL-C-Anstieg um 16-26 % und reduziert LDL-C und Triglyceride um 8-16 % bzw. 14-35 %.
Trotz des verbesserten Lipidprofils resultiert für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen kein Benefit (CDP), sondern die Schäden überwiegen. In AIM-HIGH traten unter der Komedikation von ER Niacin numerisch sogar mehr Herzinfarkte und Schlaganfälle auf als unter Placebo. In einem Editorial von Giugliano hieß es folgerichtig nach dem vorzeitigen Abbruch der Studie in etwa: Niacin mit 56 Jahren – Zeit für den vorzeitigen Ruhestand?

Studienglossar 1: Nicotinsäurepräparate

CDP (Coronary Drug Project)1975
Vergleich von Nicotinsäure (Niacin) gegen Placebo bei Männern (30 – 64 Jahre) mit einem oder mehreren Herzinfarkten. Primärer Endpunkt: Tod. Behandlungsdauer im Mittel 6 Jahre.

AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/HIGH Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) (Boden et al. 2011).
Vergleich von ER Niacin (Niaspan) gegen Placebo (Basistherapie Simvastatin) bei Männern (85 %) und Frauen (15 %) mit gesicherter kardiovaskulärer Erkrankung und metabolischem Syndrom. Primärer Endpunkt: Koronarer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom oder koronare oder zerebrale Revaskularisation. Studienabbruch nach 3 Jahren.

HPS 2-THRIVE (Heart Protection Study 2 – Treatment of HDL to reduce the Incidence of Vascular Events).
Vergleich von Tredaptive® (Nicotinsäure plus Laropiprant) gegen Placebo (Basistherapie Simvastatin). Studienabbruch nach 3,9 Jahren.


Zum Jahreswechsel 2012/2013 eskalierte die Situation. In einem Rote-Hand-Brief zu Tredaptive® vom 27.12.2012 informierte der Hersteller, dass keine neuen Patienten auf Tredaptive® eingestellt werden sollen, weil in der HPS 2- THRIVE-Studie der primäre Endpunkt „Reduktion schwerwiegender vaskulärer Ereignisse“ nicht erreicht wurde. Im Gegenteil – unter dem Präparat traten sogar mehr schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf im Vergleich zur Statin-Monotherapie.
Da die europäische Arzneimittelbehörde EMA auf Grund des negativen Nutzen-Schaden-Verhältnisses eine Suspendierung der Zulassung von Tredaptive® empfahl, hat MSD in einer Pressemitteilung vom 11.01.2013 den weltweiten Vertriebsstopp angekündigt (arznei-telegramm 2013; 44:15). Bemerkenswert ist, dass Tredaptive® in den USA überhaupt nicht zugelassen wurde (Meyer 2012).
Damit ist die Ära der Nicotinsäurepräparate endgültig beendet worden. Es ist schon erstaunlich, wie lange zweifelhafte Präparate künstlich am Leben erhalten werden konnten.

2. Fibrate - noch Gegenwart

Fibrate erhöhen das HDL-C um 10 - 22 % und senken Triglycerid- und LDL-C-Werte um 30 - 50% bzw. 10 - 25 %.
Wenn man sich die klinischen Endpunktstudien ansieht, die zwischen 1975 und 2005 publiziert wurden, fällt auf, dass in vier Studien (CDP, HHS, VA-HIT und LEADER) nur Männer einbezogen wurden, selbst in BIP war der Frauenanteil mit 9 % vernachlässigbar gering. Es ist anzunehmen, dass die Sponsoren dieser Studien die Literatur sorgfältig gelesen haben, denn Kannel et al. (1965) stellten nach 10 Jahren Framingham-Studie fest, dass es bei Frauen keinen Zusammenhang zwischen Cholesterol und Koronarsklerose gibt. Leider wird diese Tatsache in der Sekundär- und Tertiärliteratur häufig nicht berücksichtigt. Ein aktuelles Beispiel bietet Otto (2013), der in Zusammenhang mit der VA-HIT-Studie nur von „Patienten“ schreibt. Wer die Studienlage nicht sehr genau kennt, könnte davon ausgehen, dass Männer und Frauen gemeint sind.

Studienglossar 2:    Fibratpalette

CDP (Coronary Drug Project) 1975
Vergleich von Clofibrat gegen Placebo bei Männern (30 – 64 Jahre) mit einem oder mehreren Herzinfarkten. Primärer Endpunkt: Tod. Behandlungsdauer im Mittel 6 Jahre.

HHS (Helsinki Heart Study) (Frick et al. 1987)
Vergleich von Gemfibrozil gegen Placebo bei asymptomatischen („gesunden“) Männern (40 - 55 Jahre) mit primärer Dyslipidämie. Endpunkte: Kardiale Ereignisse, Tod. Behandlungsdauer im Mittel 5 Jahre.

VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial) (Rubins et al. 1999)
Vergleich von Gemfibrozil gegen Placebo bei Männern (64 ± 7 Jahre) mit koronarer Herzkrankheit und niedrigem HDL-C. Primärer Endpunkt: Nicht tödlicher Herzinfarkt oder koronarer Tod. Behandlungsdauer: 5 Jahre.

BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) 2000
Vergleich von Bezafibrat gegen Placebo bei Männern (91 %) und Frauen (9 %) mit vorausgegangenem Herzinfarkt oder Angina pectoris. Primärer Endpunkt: Tödlicher oder nicht tödlicher Herzinfarkt oder plötzlicher Tod. Behandlungsdauer: 6,2 Jahre.

LEADER (Lower Extremity Disease Event Reduction) (Meade et al. 2002)
Vergleich von Bezafibrat gegen Placebo bei Männern (35 – 92 Jahre) mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Primärer Endpunkt: Koronare Herzkrankheit oder Schlaganfall. Behandlungsdauer: 5 Jahre.

FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) (Keech et al. 2005)
Vergleich von Fenofibrat gegen Placebo bei Männern (63 %) und Frauen (37 %) mit Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen (22 %). Primärer Endpunkt: Koronarer Tod oder nicht tödlicher Herzinfarkt. Behandlungsdauer: 5 Jahre.

Bei genauer Betrachtung der Studienergebnisse (Tabelle 2) fällt auf, dass die Verallgemeinerung „Fibrate“ nicht angezeigt ist.
Clofibrat ist in Deutschland seit langem nicht mehr im Handel. Bezafibrat wird zwar mit positivem Trend verordnet (28 %ige Steigerung von 2010 bis 2011. Schwabe und Paffrath 2012), bringt aber selbst für Männer keinen erkennbaren Nutzen (BIP und LEADER). Fenofibrat war bei Männern und Frauen in FIELD nicht wirksamer als Placebo.
Lediglich für Gemfibrozil (Gevilon®) konnte in VA-HIT bei Männern mit koronarer Herzkrankheit ein gewisser Nutzen nachgewiesen werden.
Da Gemfibrozil aber nicht mit Statinen kombiniert werden darf, besteht bestenfalls eine Nischenindikation (Meyer 2011).

3. Nicotinsäure und Fibrate und die Therapiefreiheit

Obwohl seit den 1970er Jahren alle klinischen Endpunktstudien keine positive Nutzen-Schaden-Bilanz für Nicotinsäurepräparate und Fibrate gezeigt haben, wurden und werden entsprechende Präparate in Deutschland flächendeckend verordnet. Die Frage ist, wie eine angestrebte Therapiefreiheit zur Therapiebeliebigkeit verkommen kann. Einige wesentliche Aspekte seien hier zusammengefasst.
„Arzneimittelrechtliche Zulassungen gestatten zwar Rückschlüsse auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des geprüften Medikaments, doch bedeutet die »Zulassung« eines Präparates nicht zugleich die Erfüllung des »Behandlungsstandards«“ (Ulsenheimer 2011). Hinsichtlich der Wirksamkeit sind die deutschen Zulassungsbehörden mit der positiven Beeinflussung von Surrogaten, z. B. Lipidprofil, Blutdruck, zufrieden. Endpunktstudien, die Aussagen zur Beeinflussung von Morbidität und Mortalität machen, liegen zu diesem Zeitpunkt noch nicht vor. Tredaptive® ist nur ein Beispiel, wo gegen die Sicherheitsinteressen der Patienten verstoßen wurde.

In Deutschland sind rund 16 000 Pharmareferenten tätig, die pro Jahr etwa 25 Millionen absatz- und umsatzfördernde „Verkaufsbesuche“ in Arztpraxen absolvieren (Glaeske 2013). Das hinterlässt Spuren, wenn nicht sogar „Loipen“ im Gedächtnis der Besuchten, und das eben nicht immer im Sicherheitsinteresse der Patienten.
Wenn in der Nationalen VersorgungsLeitlinie „Chronische KHK“ vom Dezember 2011 im Abschnitt „Medikamentöse Therapie“ unter Punkt 11-17 steht: „Bei Unverträglichkeit von Statinen kann zur Lipidsenkung ein anderes Medikament in Kombination mit einem Statin in geringer Dosis oder als Monotherapie erwogen werden (Fibrate, Nicotinsäurederivate…)“, so ist das eindeutig ein falsches Signal. Wie können unwirksame, aber risikobehaftete Medikamente „erwogen“ werden? Auch hier werden die Sicherheitsinteressen der Patienten nicht berücksichtigt.
Hinzu kommen Meinungsbildner (opinion leaders) jeder Couleur, die mündlich und schriftlich (auch in Leitlinien) Ärzte und Patienten mehr oder weniger desinformieren – meistens mit zweistelligen Erfolgsquoten.
Dabei werden relative Risikoreduktionen zu Risikoreduktionen oder Ereignisreduktionen verfälscht und zusätzlich auf hochsignifikante Differenzen verwiesen, obwohl die absolute Risikoreduktion (ARR) und die daraus abgeleiteten NNT-Werte die Nutzlosigkeit der Interventionen demonstrieren. Dass die „Gender-Problematik“ häufig verschwiegen wird, wurde schon erwähnt.

4. CETP-Hemmer – ist die Zukunft schon Vergangenheit?

Hemmer des Cholesterol-Ester-Transfer-Proteins (CETP), die relativ neue Klasse der Cetrapibe, erhöhen die HDL-C-Werte um 30 % bis 140 % und senken das LDL-C um 20 % bis 35 %. Trotzdem sind die von der Industrie erwarteten „Wunder“ bislang ausgeblieben.

Studienglossar 3:    CETP-Hemmer (Cetrapibe)

ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact to Atherosclerotic Events) (Barter et al. 2007)
Vergleich von Torcetrapib plus Atorvastatin gegen Atorvastatin bei Männern (78 %) und Frauen (22 %) mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Primärer Endpunkt: Koronarer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris. Studienabbruch nach 12 Monaten.

dal-OUTCOMES (Schwartz et al. 2012)
Vergleich von Dalcetrapib gegen Placebo unter bester verfügbarer Basistherapie bei Männern (80 %) und Frauen (20 %) mit akutem koronarem Syndrom. Primärer Endpunkt: Koronarer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, instabile Angina pectoris, Herzstillstand mit Wiederbelebung. Studienabbruch nach 31 Monaten.

Die ILLUMINATE-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da unter der Kombination Atorvastatin plus Torcetrapib die Morbidität und Mortalität signifikant höher waren als unter Atorvastatin allein. Begründet wurde das damit, dass unter Torcetrapib Aldosteron- und Blutdruckerhöhungen auftraten.
Auch die dal-OUTCOMES-Studie wurde vorzeitig beendet, da Dalcetrapib nicht wirksamer war als Placebo. Die Entwicklung der Substanz wurde eingestellt.
Derzeit werden noch zwei weitere Substanzen klinisch geprüft: Anacetrapib und Evacetrapib. Für Anacetrapib hat der Sponsor der REVEAL-Studie allerdings aktuell empfohlen, „während der Dauer von 2 Jahren nach Beendigung der Einnahme des Studienmedikaments geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.“ Für Frauen im gebärfähigen Alter dürfte Anacetrapib deshalb wohl keine Option sein, da kleine Mengen der Substanz noch zwei bis vier Jahre nach der letzten Anwendung im Blut nachzuweisen waren.

Fazit

Es bleibt die Frage, ob das viel beschworene „gute“ Cholesterin (HDL-C) tatsächlich so gut ist – kardioprotektiv ist es offenbar nicht. Nach jahrzehntelanger Anwendung sind die Nicotinsäurepräparate endlich vom Markt verschwunden.

Von den Fibraten sind im Rahmen der Sekundärprävention Bezafibrat und Fenofibrat nicht wirksamer als Placebo. Allenfalls Gemfibrozil könnte bei Männern eine gewisse Nischen-indikation behalten.

Bei den CETP-Hemmern wurde die Entwicklung von Torcetrapib (wegen gravierender Nebenwirkungen) und Dalcetrapib (wegen Unwirksamkeit) eingestellt. Auf die Ergebnisse von Anacetrapib und Evacetrapib dürfen wir gespannt sein, denn für Medikamente mit einem Zusatznutzen bei koronarer Herzkrankheit besteht immer Bedarf.

Literatur beim Verfasser

Prof. Dr. Frank P. Meyer
Zur Magdeburger Str. 29
OT Groß Rodensleben
39164 Wanzleben-Börde
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