Das Jahr 2015 hat wieder viele neue Entwicklungen, Konzepte und Studien in der Inneren Medizin gebracht. Die internistischen Departments der beiden Uniklinika in Sachsen-Anhalt haben hierzu in Rahmen ihrer Jahresrückblicke Bilanz gezogen. Dies ist der Bericht über die Veranstaltung des Department für Innere Medizin der Universitätsklinik Halle am 16.01.2016 im Schloss Teutschenthal, ein Bericht der Universitätsklinik Magdeburg folgt in Kürze.

Die Kardiologie entwickelt, wie Oberarzt Dr. Sebastian Nuding berichtete, den Gedanken der Teambildung zur Bewältigung komplexer klinischer Pro-bleme weiter. Nachdem die gemeinsame, interdisziplinäre Behandlung für minimalinvasive Herzklappeninterventionen verpflichtend ist, empfehlen Guidelines dies nun auch erstmals für die Behandlung der infektiösen Endokarditis. Neu bei der Diagnostik dieses Krankheitsbildes ist die Stärkung alternativer bildgebender Verfahren (z. B. Kardio-CT und PET/CT). Die neue Leitlinie zum akuten Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebungen (NSTE-ACS) ermöglicht die schnellere Diagnostik eines Myokardschadens (NSTEMI) mit einem 1h-Protokoll der Bestimmung hochsensitiver kardialer Troponine und empfiehlt den radialen Zugangsweg zur Verminderung von Blutungskomplikationen.

In der IMPROVE-IT Studie (NEJM 2015; 372:2387) konnten bei Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom die LDL-Cholesterin-Spiegel durch zusätzliche Hemmung der intestinalen Cholesterin-Absorption mittels Ezetimib um weitere 24% gesenkt werden. Die signifikante Reduktion des Kombinations-Endpunktes beruht vorwiegend auf einer Reduktion von Herzinfarkten und ischämischen Schlaganfällen. Die Autoren interpretierten dies als Bestärkung der LDL-Hypothese (je niedriger das LDL-Cholesterin, desto niedriger die Rate kardiovaskulärer Ereignisse) im Gegensatz zu den vielfach postulierten pleiotropen Statin-Effekten.

In der Gastroenterologie war, wie Prof. Dr. Patrick Michl berichtete, die Helicobacter-Gastritis Gegenstand einer neu gefassten Leitlinie, gegen den Keim ist eine Impfung in Entwicklung. In der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen könnte die Anwesenheit von Emulgatoren im Darmlumen eine Rolle spielen, führen sie doch dazu, dass Bakterien intensiver an die Darmepithelien herankommen. Im Mausmodell können Emulgatoren die Entwicklung einer Colitis begünstigen. Eine neue Studie (Gastroenterology 2015; 149:102) legt nahe, dass die Colitis ulcerosa günstig durch Stuhltransplantation zu beeinflussen ist. Derzeit sind diese Erkenntnisse jedoch noch nicht belastbar genug für eine praktische Anwendung.

Bei der Behandlung von Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms haben lokale Therapiemaßnahmen neue Evidenz bekommen: So bewähren sich Radiofrequenzablation (RFA) oder selektive interne Radiotherapie (SIRT) zusätzlich zur Chemotherapie als prognoseverbessernd. Beim Pankreaskarzinom führen neue chemotherapeutische Ansätze zu einer Prognoseverbesserung. Ein interessantes Konzept ist die Nanopartikel-Konjugation für Irinotecan, was die Affinität des Chemotherapeutikums zum Tumorstroma und die Verträglichkeit verbessert.

Zur Therapie der Hepatitis C gibt es inzwischen zahlreiche neu zugelassene Substanzen. Die Interferon-freien Konzepte erreichen ein Ansprechen von 90-100%. Bei der primär biliären Cholangitis (statt früher Cirrhose) ändert sich die Nomenklatur, um der zunehmend möglichen Vermeidung der Cirrhose durch Therapie Rechnung zu tragen. Obeticholsäure scheint als neues Therapeutikum der Ursodeoxycholsäure überlegen zu sein. Die Sub-stanz könnte auch für die nichtalkoholische Steatohepatitis (Lancet 2015 385:956) ein interessantes Therapiekonzept sein.

Der kostspielige Einsatz von Biologica in der Rheumatologie wird nach Angaben von Prof. Dr. Gernot Keyßer auf den Prüfstand gestellt. Eine Meta-Analyse zeigt, dass die konventionelle Basistherapie der rheumatoiden Ar-
thritis im Regelfall gut mithalten kann und nicht durch TNF-Inhibitoren für alle Patienten abgelöst werden muss (Ann Rheum Dis 2015; 74:27).

Eine dramatische Entwicklung nahm das Studienprogramm zum IL-17 Antikörper Brodalumab bei Psoriasis-Arthritis (NEJM 2015; 373:1318), das Produkt musste wegen Hinweisen auf vermehrte Suizidalität gestoppt werden. Hingegen war der Einsatz von Secukinumab (IL-17 Antikörper) bei Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis erfolgreich (NEJM 2015; 373:1329).

Der Ansatz, bei Lupus erythematodes mit IL-2 in niedriger Dosis zu therapieren, erscheint zunächst widersinnig, würde man doch eine zusätzliche Stimulierung des Immunsystems erwarten. Es scheint in einer ersten Studie dennoch gut zu funktionieren, indem die funktionelle T-Zell-Balance bei den Patienten wieder hergestellt wird. In Entwicklung für die SLE-Therapie befinden sich außerdem Antikörper gegen den Interferon-Alpha-Rezeptor (Anifrolumab). Mögliche Fortschritte gibt es auch für die Behandlung der Sklerodermie: Klinische Studien haben ermutigende Ergebnisse für das Immunsuppressivum Mycophenolatmofetil und den Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab erbracht.

Prof. Carsten Müller-Tidow betonte, dass in der Hämatologie und Onkologie künftig mehr molekulare Diagnosen gestellt werden und die Bedeutung der klassischen morphologischen Einordnung von Krankheitsentitäten zurückgeht. Schon jetzt ist erkennbar, dass Gemeinsamkeiten der molekularen Pathologie über die Grenzen der Organerkrankungen hinweg zu gleichartigen Therapien führen.

Wichtige therapeutische Entwicklungen betreffen das Multiple Myelom. Der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib vermag in Kombination mit Lenalidomid das progressionsfreie Überleben um 10 Monate zu steigern. Auch hinsichtlich der Rezidivbehandlung gibt es neue Optionen, die ein längeres Überleben erreichbar scheinen lassen.Hinsichtlich der CLL bessern sich die Therapiemöglichkeiten deutlich. Weiterhin sind viele Patienten lange nicht therapiebedürftig. Ist eine Therapie erforderlich, wird die Prognose durch den Einsatz neuer Substanzen ganz wesentlich verbessert.
Große Hoffnungen ruhen auf der Immuntherapie: Neu zugelassene Antikörper mit doppelter Spezifität gegen T- und B-Zellen induzieren eine Antitumorwirkung der körpereigenen T-Lymphozyten. Das Prinzip könnte sich besonders bei ALL mit „minimaler Resterkrankung“ bewähren und das sonst fast unausweichliche Rezidiv verhindern. Alternativ lassen sich inzwischen T-Zellen mit chimärischen Antigenrezeptoren zielgerichtet gegen definierte Tumorantigene einsetzen, die vielleicht künftig auch bei völlig refraktären Rezidivpatienten noch eine langfristige Behandlung erlauben werden. Das neue Therapieprinzip der Checkpoint-Inhibition durch Nivolumab, welches bereits bei malignem Melanom und bei M. Hodgkin sehr erfolgreich ist, hält jetzt auch bei soliden Tumoren wie z. B. dem Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom Einzug. Die erfolgte Zulassung gibt Anlass zu großer Hoffnung bei der Therapie des Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Um belastbare Daten zu erhalten, ob langfristige Remission zu erzielen sind, muss aber die weitere Entwicklung abgewartet werden.

Neue Entwicklungen aus Diabetologie und Endokrinologie diskutierte Oberärztin Dr. Antje Spens. Bei Typ 1 Diabetes zeigt sich in den Langzeitkohorten die Bedeutung der frühen optimierten Stoffwechseleinstellung (JAMA 2015; 313:45). Ein prognostischer Vorteil für die Pumpentherapie im Vergleich mit konventioneller Behandlung wird in Studien deutlich (BMJ 2015; 350:h3234).

Ein Positionspapier der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaften zur Therapie bei Typ 2 Diabetes (Diab Care 2015; 38:140), hilft mit einem übersichtlichen Algorithmus, bei dem die vielfältigen Kombinationspartner einer blutzuckersenkenden Therapie dargestellt und bewertet werden, um so einen möglichst patientenzentrierten Ansatz zu erreichen. Für junge Patienten steht die Vermeidung der Hyperglykämie im Fokus, ältere Patienten mit langer Krankheitslaufzeit müssen vor allem vor Hypoglykämien geschützt werden.

Erstmals konnte nun ein orales Antidiabetikum (Empagliflozin) einen echten Überlebensvorteil belegen (NEJM 2015;373:2117).

Eine neue Leitlinie zu Schilddrüsenerkrankungen in der Schwangerschaft korrigiert die TSH-Zielwerte zum Schutz der Kinder nach unten. Im höheren Lebensalter zeigt sich, dass bereits eine latente Hyperthyreose das Risiko von Knochenbrüchen steigert (JAMA 2015; 313:2055).

Neue Aspekte gibt es auch zur Testosteron-Substitution. Während sich nicht bestätigt hat, dass die Substitution zu einer Steigerung des kardiovaskulären Risikos führt, lässt sich die Indikation auf der Basis eines kompletten Evidenzreviews nun besser eingrenzen (Mayo Clin Proc 2015; 90:224).

Die Studie zu Empagliflozin bei Typ 2 Diabetikern griff auch Prof. Matthias Girndt in seinem Bericht zu Nephrologie und Hypertensiologie noch einmal auf. Die Auswertung renaler Endpunkte zeigt, dass eine Verzögerung der diabetischen Nephropathie möglich ist. Dies ist besonders interessant, weil das Wirkprinzip – die Induktion einer Glukosurie – a priori nicht unbedingt als renoprotektiv eingeschätzt worden wäre.

Die IgA-Nephropathie ist die häufigste Glomerulonephritis des Erwachsenen. Bisher behandelte man einen großen Teil der Betroffenen mit Immunsuppressiva. Die STOP-IgAN Studie (NEJM 2015; 373:2225) zeigt nun, dass man mit Immunsuppression wesentlich zurückhaltender agieren sollte, die konservative Behandlung mit Angiotensinhemmern und strenger Blutdruckeinstellung jedoch forcieren muss. Ein sehr interessantes neues Therapiekonzept ist die gezielte Behandlung des Darm-Immunsystems mittels Budesonid in einer auf das terminale Ileum zielenden Präparation.

Die SPRINT-Studie (NEJM 2015; 373:2103) hat die Zielwerte einer antihypertensiven Therapie wieder in die Diskussion gebracht. Das Studienergebnis legt nahe, dass nicht-diabetische Patienten über 50 Jahre mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko auf einen Zielblutdruck von max. 120/80 mmHg (statt bisher 140/90 mmHg) eingestellt werden sollten. Allerdings ist die wissenschaftliche Diskussion um diese Daten noch nicht abgeschlossen. Zu beachten ist vor allem die Blutdruckmesstechnik der Studie, die zu niedrigeren Messwerten als in der Arztpraxis führen könnte. Auch stieg aufgrund der niedrigen Blutdruckwerte das Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung. Es kann also nicht davon die Rede sein, dass für alle Patienten nun niedrigere Blutdruckziele gelten.

Neue Entwicklungen in der Pulmologie wurden von Oberärztin Dr. Bettina Wollschläger vorgestellt. Eine Entwicklung ist die Benennung eines Übergangssyndroms zwischen Asthma und COPD, das als ACOS bezeichnet wird. Hinweisend für diese Entität kann das Auffinden von Eosinophilen bei COPD Patienten sein, häufig erfahren diese eine Besserung durch inhalative Steroide.

Die Diagnose der idiopathischen Lungenfibrose, bei der Immunsuppression nicht wirksam ist, wird heute meist nicht mehr histologisch, sondern radiologisch gestellt (Pneumologie 2015; 69:608). Eine gezielte Therapie erfolgt mit Pirfenidon oder Nintedanib, also Fibroblasten-hemmenden Wirkstoffen.

Ob eine Früherkennung des Lungenkarzinoms durch low-dose CT Screeningprogramme sinnvoll ist, muss noch durch weitere Studien evaluiert werden. Die deutsche Fachgesellschaft hat sich bisher noch nicht für ein derartiges Screening ausgesprochen, da die Diagnostik unspezifisch ist. Man findet sehr viele Rundherde, von denen 96% nicht maligne sind, aber eine umfangreiche und z. T. invasive Abklärung induzieren. In der Behandlung stellt die Immuntherapie mit Nivolumab einen deutlichen Fortschritt dar, vor allem auch in Hinblick auf die Lebensqualität unter Therapie.

In ihrem Bericht zur Angiologie stellte Prof. Bettina-Maria Taute aktuelle Studien (u. a. MR CLEAN) vor, die beim akuten ischämischen Schlaganfall durch Kombination aus Standard-Thrombolyse und Stentretriever-Thrombektomie eine Prog-noseverbesserung bewirkten (NEJM 2015;372).

Die überarbeitete S3-Leitlinie zur PAVK trennt sich von den bisherigen LDL-Zielwerten und fordert eine „bestmögliche Statintherapie“. Bezüglich der HbA1c-Zielwerte bei PAVK sind individuelle Therapieziele unter Berücksichtigung von Alter, Komorbidität, Hypoglykämierisiko zu empfehlen. Für die Intervention femoro-poplitealer Arterien zeichnet sich ein Vorteil Paclitaxel-beschichteter Dilatationsballons gegenüber einer PTA ab (JACC 2015; 66:2329, NEJM 2015; 373:145).

Als erstes NOAK-Antidot ist Idarucizumab, ein spezifisches Dabigatran-Antidot, nun verfügbar (RE-VERSE AD, NEJM 2015;373:511). Eine Metaanalyse (Blood 2014;124:1968) belegt, dass die NOAK verglichen mit VKA zu weniger Majorblutungen bei gleicher Effektivität führen.

Zur VTE-Therapie bei aktiver Tumorerkrankung testete die CATCH-Studie (JAMA 2015;314:677) Tinzaparin vs. Warfarin und erreichte bei 35% reduzierter VTE-Rezidivrate unter Tinzaparin keine statistische Signifikanz.

Die PADIS-PE-Studie zeigt, dass nach Beendigung einer verlängerten Erhaltungstherapie mit VKA bei VTE das Rezidivrisiko rasch anstieg (JAMA 2015;314:31). Die Nutzung der D-Dimere für die Entscheidung, eine Therapie zu beenden, muss überdacht werden: Für Männer scheint der Test nicht spezifisch genug zu sein, da auch bei niedrigen D-Dimeren ein relevantes Rezidivrisiko bestand (Ann Intern Med 2015;162:27).

Korrespondenzanschrift:
Prof. Dr. med. Matthias Girndt
Geschäftsführender Direktor des
Department für Innere Medizin
Universitätsklinikum Halle (Saale)
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle(Saale)
Tel.: (0345) 557-2717
Fax: (0345) 557-2236
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