Die wichtigsten Fortschritte und Entwicklungen

Auch 2018 luden die Vertreter der Inneren Medizin der Universitätsmedizin Magdeburg zur traditionellen Up-to-date Fortbildung der Inneren Medizin ein. Neu war in diesem Jahr der Veranstaltungsort im Tagungscenter Magdeburg, etwa 280 Zuhörerinnen und Zuhörer fanden den Weg dorthin, sodass die Veranstaltung am 13. Januar 2018 wieder hervorragend besucht war. Die wichtigsten Entwicklungen, über die die Referenten in sieben spannenden Vorträgen berichteten, sollen hier kurz vorgestellt werden.

Auch am neuen Veranstaltungsort war der Internistische Jahresrückblick wie immer gut besucht


Kardiologie


Prof. R. C. Braun-Dullaeus (Universitätsklinik für Kardiologie und Angiologie, OVGU) zeigte, dass es für Vorhofflimmern und Stentimplantation nach der PIONEER-AF-PCI Studie1 mit der RE-DUAL-PCI Studie einen weiteren Hinweis gibt, dass die duale Therapie mit einem NOAK (bei RE-DUAL Dabigatran) plus Clopidogrel in Bezug auf Blutungen bei gleichbleibender Effektivität sicherer ist als die Triple-Therapie mit einem Vitamin K Antagonisten2. Die European Society of Cardiology nimmt dies bereits auf und erlaubt eine duale Therapie mit einem NOAK in reduzierter Dosis plus Clopidogrel nach Stentimplantation, wenn das Blutungsrisiko erhöht ist3.

Richtungsweisend ist auch die COMPASS-Studie4: Menschen mit chronischer Koronarer Herzkrankheit (KHK) und peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) wurden mit ASS plus Rivaroxaban behandelt. Im Vergleich zu ASS alleine profitierten die Patienten mit einer Reduktion der primären Endpunkte (kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Herzinfarkt) von 5,4 % auf 4,1 % nach zwei Jahren (HR 0,76). Auch wenn die Rate an großen Blutungen erhöht war, blieb der Netto-Benefit erhalten und die Sterblichkeit war reduziert (3,4 % vs. 4,1 %). Der PCSK-9 Hemmer Evolocumab hat seine Indikation zur Senkung des LDL bei Statin-Unverträglichkeit bzw. beim Nicht-Erreichen eines akzeptablen LDL Wertes verdient und kann in der FOURIER-Studie5 nun auch eine Senkung des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisation wegen instab. AP oder Revaskularisation) von 11,3 % auf 9,8 % nach drei Jahren zeigen (HR 0,85).

Interventionell erfährt der Verschluss des offenen Foramen ovale (PFO) nach kryptogenem Schlaganfall eine Renaissance. Die Langzeitdaten mehrerer Studien zeigen einen Vorteil des technisch einfachen und sicheren Verfahrens bei Menschen unter 65 Jahren gegenüber der alleinigen ASS-Gabe6. Auch die 5-Jahresdaten des Vorhofohrverschlusses mittels des WATCHMAN-Devices, einer interventionellen Alternative zur oralen Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern, können in einer Meta-Analyse überzeugen7. Insbesondere Patienten mit einem hohem Blutungsrisiko (HAS-BLED ≥ 3) profitieren von dieser Therapie. Die kathetergestützte Aortenklappenimplantation (TAVI) setzt ihren Siegeszug fort. Die Studienlage ist mittlerweile so gut, dass die neue Europäische Leitlinie diese Therapie bei Patienten mit hochgradiger Aortenklappenstenose und einem mittleren oder hohen Risiko für eine konventionelle Operation ab einem Alter von ≥ 75 Jahren vorsieht. Studien zeigen jedoch eindeutig, dass der Eingriff Zentren wie der Uniklinik vorbehalten sein sollte, die hohe Erfahrung in dieser Therapie haben.


Therapieforschung in der Inneren Medizin

Prof. M. Naumann (Institut für Experimentelle Innere Medizin, OVGU) berichtete über neue Erkenntnisse zur Behandlung chronischer Erkrankungen durch Substanzen, die unter dem Begriff Senolytics zusammengefasst werden. Der Begriff leitet sich vom lateinischen senescere (alt werden, altern) und dem altgriechischem lysis ([Auf-]Lösung) ab. Somatische Körperzellen stellen nach etwa 25-40 Zellteilungen das Wachstum ein und unterbinden somit die Weitergabe eventuell fehlerhafter genetischer Information. Diese nichtteilungsfähigen seneszenten Zellen werden in jungen Jahren weitgehend durch kontrollierten Zelltod (Apoptose) eliminiert, mit dem Älterwerden steigt jedoch die Apoptoseresistenz und die Anzahl seneszenter Zellen kann bis zu 15 % der Körperzellen ausmachen. Zudem weisen seneszente Zellen einen sogenannten „Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp“ (SASP) auf. Solche Zellen schütten einen Cocktail entzündungsauslösender Substanzen aus, welche die umliegenden Zellen stressen, kanzerogen sind und zu entzündlichen Erkrankungen wie Atherosklerose, Diabetes und Arthritis beitragen. Um die anspruchsvollen Ziele einer krankheitsspezifischen Therapie mit geringen Nebenwirkungen im Rahmen einer Präzisionsmedizin umzusetzen, befinden sich derzeit interessante Forschungsansätze zur Testung von Therapeutika in Form von Senolytics auf dem Weg8–10. Die spannende Frage, ob  sich mit Senolytics die Alterung verzögern lässt? Ist so zu beantworten: vermutlich nicht – aber eine Erhaltung der Gesundphase erscheint möglich!


Hämatologie & Onkologie

Prof. T. Fischer (Universitätsklinik für Hämatologie und Onkologie, OVGU) fasste vor allem die bedeutende Verbesserungen der zielgerichteten Therapien bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) zusammen.

Seit längerem ist die bekannte Risiko­stratifizierung bei der AML nach Zytogenetik durch eine solche nach Mutationen ergänzt worden. Mittlerweile sind mehr als 100 verschiedene Mutationen in Transkriptionsfaktoren und Kinasen bekannt. Es gibt zudem multiple Kombinationen. Die FLT3-Kinase, ein Wachstumsfaktorrezeptor, steht seit vielen Jahren im Fokus der Arbeitsgruppe von Prof. Fischer, die eine Reihe von Arbeiten zur Biologie, Signaltransduktion und klinischen Anwendung von Inhibitoren dieser Mutationsklasse publiziert hat. In 5 % der AML-Fälle treten Punktmutationen in der Tyrosinkinase-Domäne 2 auf und in 20 % der Fälle liegen sogenannte Interne Tandem-Duplikationen vor, die innerhalb der juxta-membranösen Domäne des Rezeptors aber auch innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne auftreten können. 2017 konnte in einer Phase III-Studie gezeigt werden, dass der FLT3-Inhibitor Midostaurin in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie bei 59 % der Patienten zu einer kompletten Remission führte (Placebo­gruppe: 54 %)11. Das Gesamtüberleben wurde durch Midostaurin signifikant verbessert und die mediane Überlebenszeit von 25,6 (Placebo) auf 74,7 Monate verlängert. Die Verträglichkeit von Midostaurin wurde als günstig beschrieben, es traten typische Tyrosinkinase-Nebenwirkungen auf. Zurzeit wird eine Reihe von Zweitgenerations FLT3-Inhibitoren in Phase III-Zulassungsstudien wie der Gilteritinib-Studie bei FLT3-mutierten Patienten getestet. Ihr Start ist im Herbst dieses Jahres geplant, im Rahmen einer multinationalen Studieninitiative wird auch Prof. Fischers Klinik teilnehmen.

Eine weitere sehr wichtige Entdeckung war, dass bei der AML in 10 bis 20 % der Fälle Mutationen eines Schlüsselenzyms (Isocitrat-Dehydrogenase,  IDH1/2) auftreten können, und dass durch die Hemmung dieses Enzyms ebenfalls komplette Remissionen zu beobachten sind12. Es ist bekannt, dass IDH1 und IDH2 Mutationen zu einer Dysregulation von epigenetischen Funktionen führen und dadurch eine abnormale Genexpression und eine Blockade der Zelldifferenzierung auftreten kann.

Mit dem Wirkstoff Enasidinib, einem IDH2 Inhibitor,  wurden in einer Phase II-Studie in 20 % der Fälle komplette Remissionen bei AML und in 6 % der Fälle eine CRi oder CRp erreicht12. Ebenfalls im Herbst 2018 wird die Klinik für Hämatologie und Onkologie an einer internationalen Phase III-Studie (Zulassungsstudie mit Enasidenib und Ivosidenib) bei IDH1/2 mutierten AML-Patienten teilnehmen. In den USA hat Enasidenib bereits in 2017 eine Zulassung der FDA bei AML im Rezidiv erhalten.


Rheumatologie


Prof. J. Kekow (Klinik für Rheumatologie, Helios Fachklinik Vogelsang/Gommern) stellte die wichtigsten Entwicklungen in der Rheumatologie vor.

Eine Studie aus Boston ging der Frage nach, ob intraartikuläre Steroidinjektionen bei Gonarthrose einen therapeutischen Benefit bringen. Die Zweijahresstudie zeigte jedoch eindeutig, dass acht Injektionen in Dreimonatsabständen weder einen signifikant klinischen Effekt noch eine Verbesserung des MRT-Befundes ergaben13. Eine wichtige Zulassungserweiterung betrifft RoActemra (Tocilizumab). Der monoklonale IL6-Rezeptor-Antikörper kann nunmehr bei einer Riesenzellarteriitis eingesetzt werden. Steroide konnten deutlich eingespart werden und bei 59 % der Patienten eine Remission nach 52 Wochen erreicht werden14. Eine Biomarkeranalyse von 2714 Blutproben aus der RA-BEAM-Studie mittels Microarray ergab keinen Hinweis für ein selektives Therapieansprechen auf den JAK-Inhibitor Baricitinib oder den TNF-Blocker Adalimumab bei rheumatoider Arthritis15,16. Der 21.12.2017 war ein gesundheitspolitischer Wendepunkt für die Rheumatologie. Gegen die Stimmen der Krankenkassen passierte endlich die ambulante spezialfachärztliche Versorgung (ASV) den gemeinsamen Bundesausschuss17. Die ASV eröffnet sowohl den in der Niederlassung tätigen Kollegen als auch den Kliniken die Möglichkeit zusätzlich Patienten zu versorgen. Im Vordergrund steht die sektorenübergreifende Kooperation zwischen Vertragsärzten und Krankenhausärzten mit einem Schwerpunkt auf Interdisziplinarität. Ein Start dieser neuen Versorgungsform wird für den Sommer 2018 erwartet.


Nephrologie

Seinem Jahresrückblick stellte Prof. P. Mertens (Universitätsklinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Diabetologie und Endokrinologie, OVGU) zwei negative Nachrichten voran: Zum einen konnte aus großen Studien mit Anwendungsdaten errechnet werden, dass Protonenpumpenhemmer in der Langzeitanwendung gegenüber H2-Blockern mit einer um 25 % höheren Sterblichkeit und einer zwei bis dreifach erhöhten Rate an akutem Nierenversagen einhergehen, die Rate an Dialysepflichtigkeit steigt um mehr als 80 % an18. Diese Erkenntnisse werden unser Verschreibungsverhalten sicherlich verändern und unterstreichen die Bedeutung von Beobachtungsdaten nach Verbreitung von Medikamenten. Zum anderen wurde im Oktober 2017 durch eine EU-Verordnung die Begrenzung der Produktion und Einfuhr von Haushaltszucker, Isoglukose und Maissirup aufgehoben. Die Preise der Rohstoffe werden fallen und voraussichtlich wird der Zusatz von billigem Zuckersirup zu Nahrungsmitteln, dessen erhöhter Konsum das Risiko für die Entwicklung einer Fettleber, Diabetes Typ 2 und Gicht steigert, zunehmen.

Nervenschäden bei diabetischen Erkrankungen können sensible, sensomotorische, autonome und motorische Fasern betreffen. Die Prävalenzdaten zu Nervenschäden sind wenig genau, daher wurde an Prof. Mertens Klinik in 2017 ein Register zu Diabetes & Nerven erstellt. In diesem werden klinische Daten nach einer Untersuchung der Nervenfunktion erfasst und das Risikoprofil herausgearbeitet (aktueller Stand > 800 Patienten; Kontakt: Frau Walter, Tel. 0391-67-21745). Bei einer schweren Schädigung der Nerven tritt mit hoher Wahrscheinlichkeit ein diabetisches Fußsyndrom auf. Studien belegen, dass eine frühzeitige Entlastung der Füße die Geschwürbildung und Komplikationen in > 60 % verhindern kann. In einer groß angelegten, durch EFRE-Mittel geförderten klinischen Studie seiner Klinik soll ein innovativer Ansatz getestet werden, bei dem intelligente sensorbestückte Einlegesohlen auffällige Temperaturentwicklungen aufzeichnen und dem Patienten und behandelnden Arzt rückmelden. Die Rekrutierung wird aktuell durchgeführt, betroffene Diabetiker mit eingeschränktem Vibrationsempfinden können sich bei Frau Piehler melden (Tel. 0391-67-21615).

Die diabetische Nephropathie ist ohne Gewebeproben-Entnahme nicht sicher diagnostizierbar, eine Kausalität von Diabetes und Nierenschädigung ist durch Laborwerte oder andere Befunde nicht belegbar. Ermutigende Daten ergeben sich aus neuen Studien, die eine protektive Wirksamkeit bei Glukagon-like peptide-1 Analoga sowie sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) Inhibitoren zeigten19,20. Die Ergebnisse lassen hoffen, dass bei frühzeitigem Einsatz die Nieren vor Schäden bewahrt werden und das Fortschreiten verhindert wird. Der Einsatz der SGLT-2 Hemmer bei eingeschränkter Nierenfunktion wird in aktuellen Studien untersucht.


Pneumologie

Prof. J. Schreiber (Universitätsklinik für Pneumologie, OVGU) berichtete, dass sich die Therapie des Asthmas zunehmend an der Art der zugrundeliegenden Inflammation orientiert. Beim schweren Asthma stehen die Biologika vor den systemischen Glukokortikosteroiden. Derartige Antikörper richten sich gegen IgE und IL5/IL5R. Zukünftige Entwicklungen sind Antikörper gegen IL4/IL13 und gegen TSLP. Bei Asthmatikern mit häufigen Exazerbationen kann Azithromycin die Exazerbationsrate senken.

Bei der COPD lässt sich der Lungenfunktionsverlust in frühen Stadien durch Tiotropium verringern. Im Fokus der inhalativen Therapie der COPD steht die duale Bronchodilatation mit langwirksamen Vagolytika (LAMA) und Beta-Sympathomimetika (LABA). Obwohl fixe Kombinationen LABA+LAMA+ICS (+ inhal. Glukokortikosteorid) zugelassen wurden, ist der Stellenwert der ICS in dieser Kombination nicht abschließend geklärt. Bei COPD mit stabiler Hyperkapnie hat eine nächtliche nichtinvasive Beatmung mit zusätzlicher Sauerstoffapplikation zu einem erheblichen Überlebensvorteil geführt.

Die Therapie des Lungenkarzinoms wurde durch neue Immuntherapeutika und gezielte („targeted“) Therapeutika weiter deutlich verbessert. Bei Patienten mit einer Oligometastasierung kann ein kurativ intendiertes Therapiekonzept sinnvoll sein. Bei der idiopathischen Lungenfibrose sind antiproliferative Substanzen (Pirfenidon, Nintedanib) wirksam. Non-IPF-interstitielle Lungenerkankungen können von Mycophenolat Mofetil profitieren. Eine Lysetherapie einer Lungenembolie von intermediärem Risiko verringert nicht das Risiko der Entwicklung einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH).


Gastroenterologie

Prof. A. Canbay (Universitätsklinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, OVGU) erläuterte, dass sich im Rahmen der Behandlung rezidivierender Clostridium difficile-Infektionen die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) in den letzten Jahren immer weiter etabliert hat und aktuell entsprechend der ersten Empfehlungen zur Anwendung von FMT in klinischer Praxis zur Therapie von rezidivierenden und therapierefraktären C. difficile-Infektionen empfohlen wird21. Ursächlich sind hierfür exzellente Wirksamkeitsraten und das hohe Sicherheitsprofil. Weitere mögliche Indikationen wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, metabolisches Syndrom, Reizdarmsyndrom oder die Anwendung bei pädiatrischen Patienten sind aktuell Gegenstand der Forschung22. Eine aktuelle Pilot-Studie könnte in Zukunft auch im Bereich der hepatischen Enzephalopathie (HE) das therapeutische Spektrum durch die FMT erweitern. Die derzeitige Standardtherapie bei HE umfasst Lactulose, L-Ornithin-L-Aspartat und Rifaximin. Interessant erscheint in diesem Zusammenhang die Anwendung eines Antibiotikums im Rahmen einer dysbiotischen Erkrankung. Die FMT scheint auch im Bereich der rezidivierenden hepatischen Enzephalopathie eine vielversprechende, sichere Therapieoption darzustellen23. Weitere umfangreichere Studien werden benötigt, um die Stuhltransplantation als solche sowie deren Ablauf in diesem Setting genauer zu beleuchten. Zukünftig könnte die FMT als ultima ratio bei Patienten mit HE, vergleichbar mit der Indikation bei Clostridium difficile-Infektionen, Anwendung finden. Gleichzeitig gibt es Hinweise, dass die Effektivität einer teuren Tumortherapie (z. B. Immun-Checkpoint Inhibitoren) vom Mikrobiom und dessen Metabolisierung abhängig ist. Aktuelle Daten weisen darauf hin, dass die Zusammensetzung der Darmflora den Therapieerfolg beeinflusst. Eine hohe Diversität des Mikrobioms ist von Vorteil, Antibiotikabehandlungen hingegen wirkten sich in den Untersuchungen nachteilig aus24.

Literatur beim Verfasser

Korrespondenzanschrift
Prof. Dr. med. Thomas Fischer
Direktor der Klinik für Hämatologie und Onkologie
Vorsitzender des Tumorzentrums Magdeburg/Sachsen-Anhalt e. V.
Universitätsklinikum Magdeburg
Leipziger Str. 44, 39120 Magdeburg
Tel.: 0391-67-13266, Fax:0391-67-13267

Foto: privat

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