Jahresrückblick „Innere Medizin“ am 12. Januar im Schloss Teutschenthal
Anfang Januar lud das Department für Innere Medizin des Universitätsklinikums Halle (Saale) wieder zum schon traditionellen Jahresrückblick auf die Entwicklungen in den internistischen Schwerpunkten ein, die Veranstaltung fand lebhaftes Interesse.

Neues aus dem Schwerpunkt Angiologie präsentierte Frau Prof. Bettina-Maria Taute. Die Analyse der pAVK-Subgruppe der COMPASS-Studie (Lancet 2018; 391:219) zeigte, dass der duale Wirkansatz aus niedrig dosiertem Rivaroxaban 2 x 2,5 mg plus ASS 100 mg im Vergleich zur alleinigen ASS-Gabe bei symptomatischer pAVK zu einer Reduktion des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall führte und darüber hinaus schwere atherothrombotische Extremitätenereignisse signifikant verminderte. Trotz einer erhöhten Blutungsrate ergab sich ein deutlich besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis für den dualen Wirkansatz. Damit ist ein neuer Weg für die Sekundärprävention bei Patienten mit symptomatischer pAVK geebnet.

„Je niedriger, desto besser“ für das LDL-Cholesterol bestätigt sich einmal mehr in der pAVK-Subgruppenanalyse der FOURIER-Studie (Circulation 2018; 137:338). Insbesondere profitierten pAVK-Patienten, die noch keinen Myokardinfarkt oder Apoplex erlitten hatten, von der effektiven LDL-Senkung durch den PCSK9-Inhibitor Evolocumab: Für die Kombination schwerer kardiovaskulärer und Extremitäten-bezogener Ereignisse ergab sich eine absolute Risikoreduktion von 6,3 % mit einer NNT von 16 für 2,5 Jahre.

Eine neue Evidenz in der Therapie Tumor-assoziierter venöser Thromboembolien leitet sich aus zwei randomisierten klinischen Studien ab, der Hokusai-VTE-Cancer-Studie (NEJM 2018; 378:615), die Edoxaban und der SELECT-D Studie (J Clin Oncol 2018; 36:2017), die Rivaroxaban gegen die Standardmedikation LWMH (Dalteparin) untersuchen. Beide Studien belegen die dem LWMH gleichwertige Effektivität der direkten oralen Antikoagulantien (DOAC) in den ersten sechs Therapiemonaten bzw. für die Hokusai-Studie für weitere sechs Monate. Eine höhere Blutungsrate unter DOAC besteht für gastrointestinale und Blasentumoren, bei denen nach jüngsten ISTH-Empfehlungen (J Thromb Haemost 2018, 16:1) weiterhin LWMH zu präferieren ist.

Eine routinemäßige Thromboembolie-Primärprophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten wird gegenwärtig nicht empfohlen. Zwei Placebo-kontrollierte Studien prüften Apixaban (AVERT-Studie, NEJM 2019; 380:711) und Rivaroxaban (CASSINI-Studie, Abstract ASH 2018) in dieser Indikation: ambulante Tumorpatienten mit hohem VTE-Risiko profitierten von einer Primärprävention mit Apixaban 2 x 2,5 mg oder mit Rivaroxaban 10 mg/d.

Die Ergebnisse der randomisierten Early Venous Reflux Ablation-Studie (NEJM 2018; 378:2105) belegen, dass eine frühzeitige endovenöse Therapie der Varikosis zu rascherer Heilung und längerer Rezidivfreiheit beim Ulcus cruris venosum beiträgt als die alleinige Kompressionstherapie.

Prof. Keyßer berichtet über die Rheumatologie
Prof. Keyßer berichtet über die Rheumatologie

Die Zahl der Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ist in den letzten Jahren deutlich gestiegen, wie Herr Prof. Gernot Keyßer berichtete. Gründe dafür sind neben der sich verändernden Altersstruktur neue Klassifikationskriterien, die eine frühere Erkennung der Erkrankungen ermöglichen. Dennoch hat sich 2018 durch die Einführung von neuen Biosimilars der Trend zu sinkenden Kosten für die Biologikatherapie fortgesetzt. Die wohl wichtigste Neuerung für die deutsche Rheumatologie war die Vorstellung der neuen S2e-Leitlinie der rheumatoiden Arthritis (RA). Diese betont zunächst das Primat der MTX-Behandlung als Erstlinientherapie und die Bedeutung dieses Präparates für Kombinationen mit Biologika und JAK-Inhibitoren (JAKI). Bei Zeichen einer schlechten Prognose soll allerdings rasch und konsequent mit Biologika und JAKI eskaliert werden, wenn die Erstlinienbehandlung keine Remission bewirkt. Steroide sollten wenn möglich bereits nach 6 Monaten ausgeschlichen werden.

Der schon einige Jahre anhaltende Innovationsschub in der Behandlung der Spondyloarthritiden hat sich auch 2018 fortgesetzt. Studien zum Interleukin-17-Antikörper Ixekizumab bei ankylosierender Spondylitis, zum Interleukin-23-Antikörper Guselkumab bei Psoriasis-Arthritis und zu neuen JAKI zeigen die Fortschritte im therapeutischen Spektrum, welche zunehmend in der Praxis ankommen.

Bei den Kollagenosen werden aktuell zahlreiche neue Therapieansätze erprobt. Dazu gehört neben der Erprobung völlig neuer Medikamente auch die angestrebte Indikationserweiterung bereits eingeführter Substanzen. So zeigen Ustekinumab (Anti-IL-12/IL-23-Antikörper) oder der JAKI Baricitinib vielversprechende Ergebnisse in Studien für den systemischen Lupus erythematodes (SLE). Zudem haben Langzeitstudien nachgewiesen, dass Patienten mit einer Sklerodermie und Zeichen für eine schlechte Prognose sehr stark von einer autologen Stammzelltransplantation profitieren, wenn diese indikationsgerecht angewendet wird.

Über die Schwerpunkte Diabetologie und Endokrinologie berichtete Frau Dr. Antje Spens. GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT2 Inhibitoren sind nach derzeitiger Studienlage vielversprechende Antidiabetika, sowohl im Hinblick auf kardiovaskuläre Endpunkte als auch auf Gewichtsabnahme und Stoffwechselkontrolle (Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6:105, Zelniker Lancet Nov 11, 2018). Nach Empagliflozin und Canagliflozin zeigte sich jetzt Dapagliflozin in der DECLARE-TIMI-58-Studie zumindest zum Teil erfolgreich, Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz sowie renale Komplikationen wurden reduziert, während bei atherothrombotischen Ereignissen wie Herzinfarkt kein Signifikanzniveau erreicht wurde (NEJM 2019; 380:347). Aufgrund dieser Studiendaten zum kardiovaskulären Outcome der verschiedenen Antidiabetika haben sich EASD/ADA auf ein neues Konsensuspapier geeinigt. Kernpunkt dessen ist nicht mehr nur die sichere Blutzuckersenkung, sondern die gleichzeitige Berücksichtigung von kardiovaskulären oder renalen Komorbiditäten, Gewicht, Lebensumstände, Motivation und Kosten (Diabetes Care 2018 Oct 4).

Eine skandinavische Forschergruppe schlägt für Diabeteserkrankungen im Erwachsenenalter eine Unterscheidung in fünf verschiedene Typen vor. Die Subgruppen könnten der Schlüssel für eine differenziertere Diabetestherapie sein, die sich an individuellen Risiken orientiert (Lancet Diab Endocrinol 2018; 6:361).

Die inzwischen onkologisch viel eingesetzten Checkpoint-Inhibitoren können relevante endokrine Nebenwirkungen wie Hypophysitis, Autoimmunthyreopathien, Diab. mell. Typ 1 auslösen. Richtlinien und Algorithmen für das Patientenmanagement dieser Komplikationen sind notwendig (JNCI Cancer Spectrum 2018, doi: 10.1093/jncics/pky021).

Im Vergleich zu Patienten mit essentieller Hypertonie haben Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall, koronare Herzkrankheit, Vorhofflimmern und Herzversagen. (Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6:41).

In seinem Bericht zu Entwicklungen der Pneumologie wies Herr Dr. Stephan Eisenmann auf die rasanten Fortschritte der thorakalen Onkologie hin. Grundlage ist die molekulare Charakterisierung jedes nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Erstdiagnostik. Die Immuntherapie ist sowohl in der Erstlinie und auch später bei metastasiertem Verlauf sowie nach Radiochemotherapie im Stadium III etabliert. Zielgerichtete Therapien bei Nachweis von tumorspezifischen Mutationen, insbesondere des Adenokarzinoms, sind weiterentwickelt, aufkommende Resistenzen können überwunden werden. Häufig ist dafür eine Rebiopsie oder „Liquid Biopsy“ erforderlich. Daten für Immuntherapie bei SCLC und Mesotheliom werden erhoben.

Durch CT-Lungenkrebsscreening kann man im Hochrisikokollektiv eine Mortalitätsreduktion zeigen. Die endoskopische Biopsie bei den kleinen Herdbefunden muss optimiert und sollte in spezialisierten Zentren konzentriert werden. Langfristiges Ziel ist die lokal-ablative Therapie, ein RFA-Katheter ist in der Zulassung.

Beim Asthma bronchiale wurde die Bedarfstherapie mit ICS/LABA als Ergänzung zur fixen Basistherapie getestet, wodurch mehr Flexiblität in der Behandlung leichter Stadien entsteht. Für den Anti-IL5-Antikörper Dupilumab als zusätzliche Option im schweren Asthma kann eine Reduktion von Exazerbationen und systemischer Steroidbedürftigkeit gezeigt werden.

Bei der COPD haben sich Dreifachkombinationspräparate etabliert. Es besteht ein Zusatznutzen insbesondere bei Bluteosinophilie. Vor einem unkritischen Einsatz ist aber bei erhöhtem Pneumonierisiko zu warnen. Als Alternativpräparate wären – je nach individuellem Profil – Roflumilast oder Azithromycin zu erwägen.

Eine aktualisierte Leitlinie wurde zum Pneumothorax veröffentlicht. Die Sonographie kann gleichberechtigt zur Röntgenbildgebung verwendet werden. Unnötige Strahlenbelastung ist somit vermeidbar. Die Methode kann bei zunehmender Verbreitung von bettseitigen und portablen Ultraschallgeräten einfach erlernt werden.

Über den Schwerpunkt Gastroenterologie und Hepatologie berichtete Herr Prof. P. Michl. Durch eine neue Leitlinie zum Thema „Eosinophile Ösophagitis“ wird dieses noch unterdiagnostizierte Krankheitsbild weiter in den Fokus gerückt. Angesichts der Bandbreite der Symptome (Dysphagie, Bolusimpaktion, Brustschmerz, Sodbrennen) sollte bei Verdacht eine frühzeitige endoskopische Diagnostik mit Biopsie erfolgen. Ein Ansprechen auf eine probatorische PPI-Therapie schließt das Vorliegen einer Eosinophilen Ösophagitis nicht aus (Gastroenterology 2018;155:1022).

Im Bereich der Leber ist es in der Systemtherapie des fortgeschrittenen Hepatozellulären Karzinoms durch die Zulassung des Multikinaseinhibitoren Lenvatinib in der Erstlinientherapie und Regorafenib in der Zweitlinientherapie zu einer deutlichen Verbesserung der therapeutischen Optionen gekommen. Mit der künftigen Zulassung weiterer Substanzen wie dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab, dem Multikinase-Inhibitor Cabozantinib und dem Angiogenese-Inhibitor Ramucirumab ist aufgrund positiver Studienergebnisse zu rechnen. Das HCC-Screening von Risikopersonen mit Leberzirrhose in 6-monatlichen Intervallen ist bzgl. seines Nutzens nicht ganz klar belegt und sollte im Rahmen einer strukturierten Vorsorge erfolgen (Gastroenterology 2018; 155:972).

Bei der 2018 veröffentlichten neuen S3-Leitlinie zu Gallensteinleiden ist als neue Empfehlung die Möglichkeit einer medikamentösen Steinprophylaxe mit Ursodeoxycholsäure bei Reduktionsdiät oder nach Adipositaschirurgie hervorzuheben, da hier das Risiko einer Steinneubildung deutlich erhöht ist (Dtsch Med Wochenschr. 2019; 144:194).

Bei der Therapie des Pankreaskarzinoms haben sich durch Kombinationschemotherapien deutliche Verbesserungen ergeben. 2018 wurden Ergebnisse des mFOLFIRINOX Regimes in der adjuvanten Therapie nach Tumorresektion veröffentlicht, wonach bei ausgewählten Patienten ein 5-Jahres-Überleben von bis zu 50 % erzielt werden konnte (J Clin Oncol DOI: 10.1200/JCO.2018.36.18_suppl.LBA4001).

Auf dem Gebiet der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wurde eine neue Leitlinie zur Colitis ulcerosa veröffentlicht. Hier wurden die Screening-Intervalle je nach Befallsmuster differenziert und erstmalig die Evidenz von Komplementärtherapien wie Akupunktur und Yoga bewertet (Z Gastroenterol 2018; 56: 912). Neue therapeutische Optionen könnten sich künftig durch den Einsatz von Stammzellen bei komplizierten Fisteln bei M. Crohn ergeben (Gastroenterology 2018; 154:1334).

Über die Schwerpunkte Nephrologie und Hypertensiologie berichtete Herr Prof. Matthias Girndt. Deutliche Änderungen in der Therapie der systemischen Vaskulitis mit ANCA-Nachweis (M. Wegener) erbringt die PEXIVAS-Studie (Kongressbericht Am. Nephrologiekongress). Während bisher bei schwerer Nierenbeteiligung der Plasmaaustausch möglichst rasch begonnen wurde, scheint dies nach neuen Daten in den meisten Fällen nicht erforderlich zu sein.

Die Intervention von Nierenarterienstenosen zur Hypertoniebehandlung ist weitgehend verlassen, Studien hatten keine Vorteile gegenüber der medikamentösen Behandlung gezeigt. Eine neue Untersuchung (Nephrol Dial Transpl 2018; 33:497) zeigt, dass es bei Hochrisikopatienten mit progredienter Verschlechterung der Nierenfunktion hilft, wenn man die Nierenarterienstenose aufdehnt. Eine perioperative akute Nierenfunktionsverschlechterung bei älteren Patienten mit großen abdominellen Eingriffen kann am besten durch strikte Euvolämie vermieden werden, sowohl Überwässerung als auch zu restriktive Volumengaben sind nachteilig (NEJM 2018; 378:2263). Kardiale Arrhythmien gehören bei Dialysepatienten zu den häufigen und gefährlichen Komplikationen. Eine Studie (Kidney Int 2018; 93:941) benutzte implantierbare Ereignisrekorder und weist darauf hin, dass die Häufigkeit bradykarder Rhythmusstörungen in den Stunden vor der nächsten Dialyse unterschätzt wurde.

Zur Therapie der renalen Anämie erlebt die intravenöse Eisengabe eine Renaissance, sie spart erheblich Erythropoetin ein. Auch höhere Dosen sind verträglich und sicher (NEJM 2019; 380:447). Die ambulante 24h-Blutdruckmessung kann mehr Informationen liefern als bisher gedacht. So zeigt eine sehr große Registerstudie (NEJM 2018; 378:1509), wie bedeutsam auch die Sprechstundenhypertonie (Weißkittelhochdruck) für die kardiovaskuläre Ereignisrate im Verlauf sein kann.

Rasche Entwicklungen der molekularen Onkologie: Prof. Binder im Vortrag
Rasche Entwicklungen der molekularen Onkologie: Prof. Binder im Vortrag

Frau Prof. Mascha Binder fasste die Entwicklungen der zielgerichteten Krebsmedikamente und der Immunonkologika des Jahres 2018 im Bereich der Hämatologie und Onkologie zusammen. Die Entwicklungen in der zielgerichteten Therapie des Treibermutations-abhängigen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms hatten Hoffnungen geweckt, dass sich das Targeting Krebs-spezifischer Alterationen unabhängig von der Tumor-entität in kurzer Zeit auf breiter Ebene durchsetzen würde. Dass es offenbar stark vom Tumorkontext abhängig ist, welche molekulare Alteration eine Treiberalteration darstellt und damit targetierbar ist, hatten einige Studien der letzten Jahre eindrücklich gezeigt (z. B. Lancet Oncol. 2015; 16:1324). Dennoch scheinen einzelne Alterationen unabhängig vom Tumortyp therapeutisch angehbar zu sein; ein Beispiel hierfür ist das Targeting von NTRK-Fusionsgenen durch den Inhibitor Entrectinib, der sich als wirksam herausstellte bei Patienten mit unterschiedlichsten Primärtumoren, falls ein NTRK-Fusionsgen vorlag (ESMO 2018).

Darüber hinaus hat sich die Immuntherapie zu einer nicht mehr wegzudenkenden Säule in der Systemtherapie der häufigsten Krebserkrankungen entwickelt. Im Jahr 2018 standen hier wieder die Entwicklungen der Checkpoint Inhibitoren im Vordergrund, die mittlerweile bei allen größeren Tumorentitäten zugelassen sind (Bronchialkarzinom, Urogenitaltumoren, Kopf-Hals-Tumoren, Melanom). Darüber hinaus ist aufgrund der in 2018 gezeigten Daten abzusehen, dass zukünftig die Messung der zirkulierenden Tumor-DNA zunehmende Bedeutung im Management von Patienten mit soliden Tumoren, speziell mit Lungen- und Darmkrebs haben wird (z. B. Tie et al., ASCO 2018). Schließlich zeigen verschiedene auf dem ASH Kongress 2018 gezeigte Studien, dass zielgerichtete Medikamente, wie der Hemmer der Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Ibrutinib, nicht nur im Rezidiv sondern für bestimmte Patientenkollektive mittlerweile sogar in der Erstlinientherapie die Chemoimmuntherapie zu sehends verdrängen. Über die Schwerpunkte der Kardiologie berichtete Herr Prof. Daniel Sedding. Klärung des Nutzens von Aspirin in der Primärprävention brachte die Auswertung von großen Studien. Sowohl in der ASCEND als auch in der ARRIVE Studie hatte sich gezeigt, dass die Gabe von ASS zwar vor kardiovaskulären Ereignissen schützt, dieser Effekt jedoch durch eine in gleicher Weise steigende Blutungsrate erkauft wird. Somit ergab sich in beiden Studien kein Netto-Benefit von Aspirin in der Primärprävention.

Das Mitra-Clip-Verfahren ist ein interventionelles Verfahren zur Behandlung der Mitralinsuffizienz. In der COAPT-Studie konnte nun gezeigt werden, dass dieses Verfahren sowohl ausgesprochen sicher, als auch sehr effektiv ist. Nicht nur die Rehospitalisierungsrate sondern auch die Mortalität konnte durch den Eingriff hoch signifikant reduziert werden (NNT: 5,9). Eine Cholesterinsenkung in den sehr niedrigen Bereich bringt für Risikopatienten weitere Vorteile. In der ODYSSEY OUTCOMES Studie konnte durch die Gabe eines PCSK9-Antikörpers das LDL-Cholesterin weiter stark reduziert werden. Dies ging mit einer signifikanten Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse einher, wobei sich das Sicherheitsprofil auf Plazebo-Niveau bewegte. Auch in dieser Studie konnte somit das „the lower the better“ Prinzip im Hinblick auf den LDL-Cholesterin Spiegel bestätigt werden.

Während eine anti-inflammatorische, spezifische Antikörpertherapie gegen IL-1b in einer kürzlichen Studie die Atheroskleroseprogression bremsen und kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzieren konnte (CANTOS-Studie), gelang dies mit einem breiteren Ansatz einer niedrig dosierten Methotrexat-Gabe leider nicht (CIRT-Studie). Anti-inflammatorische Therapieansätze zur kausalen Behandlung der Atherosklerose sind somit weiterhin noch nicht reif für den klinischen Alltag.

Korrespondenzanschrift:
Department für Innere Medizin
Universitätsklinikum Halle (Saale)
Prof. Dr. med. Matthias Girndt
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle (Saale)
Tel.: 0345/557-4978

Fotos: Prof. Matthias Girndt