Ein weiteres Mal musste der Jahresrückblick Innere Medizin des Department für Innere Medizin am Universitätsklinikum Halle (Saale) online stattfinden. Das tat aber dem Interesse der zahlreich angemeldeten Teilnehmer:innen keinen Abbruch. Aus allen Schwerpunkten der Inneren Medizin gab es eine Vielzahl an neuen Entwicklungen zu berichten.

Frau Prof. M. Binder fasste neue Erkenntnisse auf den Gebieten der Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie zusammen. Mit der Einführung der Coronaimpfstoffe entstand ein neuartiges Krankheitsbild der Gerinnungsmedizin – die Vakzin-induzierte prothrombotische Thrombozytopenie (VIPIT).

Frau Prof. M. Binder
Frau Prof. M. Binder

Bei der VIPIT handelt es sich um eine der Heparin-induzierten Thrombozytopenie ähnelnde Konstellation. Patient:innen präsentieren sich mit Kopfschmerzen, neurologischer Symptomatik, Thrombosen (v.a. Sinusvenenthrombosen) und/oder Petechien bei Thrombozytopenie. Besonders betroffen sind jüngere Frauen innerhalb von drei Wochen nach Impfung mit einem Vektorimpfstoff. Plättchenaktivierende Antikörper gegen PF4 sind pathophysiologisch relevant. Die Behandlung besteht in einer Antikoagulation (nicht Heparin) und einer intravenösen Immunglobulingabe. Herausfordernd ist die Diagnostik – nicht alle HIT Tests sind geeignet.

Im Jahr 2021 gab es im Bereich der Behandlung von hämatologischen Neoplasien und soliden Tumore eine große Zahl von „practice changing“ Therapieneuerungen. Die zwei stärksten Bereiche in der Entwicklung sind nach wie vor die molekular zielgerichtete (in der Regel Biomarker-gestützte) Therapie und die Immuntherapie. Die Entwicklung der Biomarker-gesteuerten Therapie von cholangiozellulären Karzinomen zeigt dies beispielhaft mit der rezenten Einführung von IDH-Inhibitoren und FGFR-Inhibitoren. Pemigatinib als FGFR Inhibitor zeigte in einer einarmigen Studie eine Überlebenszeit von >17 Monaten in der Zweitlinientherapie [1], während die Standardbehandlung (Chemotherapie) in der Zweitlinie deutlich schlechtere Ergebnisse bringt (ca. 6 Monate Überlebenszeit) [2].

Als übergreifenden Aspekt in der Onkologie ist weiterhin erwähnenswert, dass unter Federführung der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und weiterer Fachgesellschaften die S3 Leitlinie Komplementärmedizin entwickelt und veröffentlicht wurde. Sie deckt ein breites Spektrum ab von Akupunktur und Meditation über Chirotherapie und Sport bis hin zu Vitaminen, Spurenelementen und Mistelpräparaten.

Prof. Michl
Prof. Michl

Im Fach Gastroenterologie berichtete Prof. Michl, dass die Clarithromycin-Resistenz in Europa weiter zunimmt. Sie ist klar mit der Verschreibungshäufigkeit von Makroliden assoziiert. Bei der H. pylori Eradikation wird deswegen zunehmend auf eine Bismut-haltige Quadrupel-Therapie zurückgegriffen [3]. Beim Thema Nebenwirkungen einer Langzeit-PPI-Einnahme weist eine neue Studie auf ein möglicherweise erhöhtes Diabetesrisiko hin. Obwohl Kausalzusammenhänge unklar sind, sollten Dauer und Indikation bei PPIs immer kritisch überprüft werden [4]. Bei der endoskopischen Therapie von Gallenwegs- und Pankreas-Strikturen setzen sich beschichtete Metallstents gegenüber herkömmlichen Plastik-stents immer mehr durch [5].
Das Pankreaskarzinom wird aufgrund einer stark ansteigenden Inzidenz im Jahr 2030 die zweithäufigste Krebstodesursache darstellen. Ein möglicher Ansatz für zielgerichtete Therapien sind Mutationen der „BRCAness“-Genfamilie. Geeignete Patient:innen sollten hierauf getestet und im molekularen Tumorboard vorgestellt werden [6]. Auf dem Gebiet der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen steht mit dem sog. Sphingosin-1-Phosphat-Modulator Ozanimod eine neue, oral verfügbare Substanz bei Colitis ulcerosa vor der Zulassung. Bei dem Thema „Fäkaler Mikrobiom-Transfer“ ist zu erwarten, dass lyophilisierte Konzentrate in Kapselform die bisherige direkte Applikation ersetzen werden [7].

Kürzlich wurde auch gezeigt, dass die Mikrobiomkomposition ein starker Prädiktor für einen anhaltenden Erfolg von Diät-Anstrengungen zur Gewichtsreduktion ist [8]. Obwohl die Darmkrebs-Inzidenz insgesamt leicht abgenommen hat, steigt die Inzidenz bei Unter-50-jährigen deutlich an. Diesbezüglich konnte eine signifikante Assoziation zwischen dem Konsum zuckerhaltiger Softdrinks während der Teenager-Jahre und einer frühen Darmkrebsentwicklung gezeigt werden [9].

Über Neues aus Diabetologie und Endokrinologie berichtete Frau OÄ Fick. Bei Typ 1 Diabetes mellitus wurde die Zulassung des SGLT2-Inhibitors Dapagliflozin bei gehäuftem Auftreten ketoazidotischer Entgleisungen wieder zurückgezogen. Im März 2021 wurde die Nationale Versorgungsleitlinie für Typ 2 Diabetes mellitus publiziert. Mit dem Flowchart sind jetzt auch milde Diabetesformen ebenso wie kardiovaskuläre Hochrisikopatienten therapeutisch abbildbar. Weltweit leben 537 Millionen Menschen mit Diabetes, 541 Millionen mit Prädiabetes. Diese Dimensionen und das Wissen, dass alle fünf Sekunden ein Mensch diabetesassoziiert stirbt, verdeutlicht die Notwendigkeit der Detektion und adäquaten Therapie des Hochrisikopatienten.

Die Versorgungsforschung zeigt, dass lediglich 14 – 16 % der Patient:innen SGLT2-Hemmer und nur 3 – 10 % GLP1-R-Analoga erhalten. Das ist ernüchternd und bedarf einer Verbesserung. In der prospektiven GRADE-Studie wurde Liraglutid gegen Insulin glargin, Glimepirid und Sitagliptin verglichen. Liraglutid zeigte die stärkste HbA1c-Reduktion, die niedrigste Fallzahl für CV-Ereignisse sowie den günstigsten Effekt auf Major Adverse Events nach 6 Jahren Follow-Up.
Bis 90 % der täglichen Aktivzeit werden in der westlichen Welt im Sitzen verbracht. Viele Studien demonstrieren den Zusammenhang mit Hypertonie, verstärkter Hyperglykämie und kardiovaskulärem Risiko bis Mortalität. Dunstan et al untersuchte den glukosesenkenden Effekt von 3-6 Minuten Aktivpause/Sitzstunde/d [10].

Im Teilgebiet Endokrinologie zeigte eine Metaanalyse, dass bei Patienten ohne dezidierte Indikation zur L-Thyroxinsubstitution eine bis zu 48,2%ige Chance besteht diese auszuschleichen [11]. Teprotumumab bei endokriner Orbitopathie reduziert effektiv die bulbäre Protrusion. Ernüchternd mehren sich jedoch Fälle von relevanten Ototoxizitäten unter der Medikation.

Der ESC-EORP EUROAPIRE V Survey zeigt eine unzureichende Zielerreichung der Lipidsenkertherapie bei Patient:innen mit manifester Atherosklerose [12]. Neu in Deutschland zugelassen wurden 2020 Bempedoinsäure (bei Statinunverträglichkeit bzw. als add on zu Statin) und 2021 Inclisiran (nach Therapieversagen von Statin+/-Ezetemib alternativ zu PCSK9). Die Outcome-Daten werden für 2022 und 2024 erwartet.

Beim adrenogenitalen Syndrom wurde ein neues Hydrocortisonpräparat zugelassen, das den physiologischen Cortisolverlauf bestmöglich nachbildet und die Androgene effektiv senkt. Eine Studie zeigt, dass die mitternächtliche Speichelcortisolbestimmung ein praktikables Screeningtool bei V.a. Hypercortisolismus ist. Goldstandard der Diagnostik bleibt der 1mg Dexamethasonhemmtest [13].

„Den Fokus auf die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) setzen und die Lücke zwischen evidenzbasierten Leitlinienempfehlungen und Versorgungsrealität schließen“, so leitet Frau apl. Prof. Dr. Bettina-Maria Taute ihren Bericht über Neues aus der Angiologie ein. Die leitlinienempfohlenen lipidsenkenden und antithrombotischen Pharmakotherapien besitzen höchste Evidenz zur vaskulären Protektion bei pAVK. Dennoch offenbaren aktuelle Studien erneut eine alarmierende medikamentöse Unterversorgung ambulanter pAVK-Patienten in Deutschland: Betroffen sind sowohl die Verordnungsraten [14] als auch das Einnahmeverhalten, analysiert anhand eingelöster Rezepte [15]. Darüber hinaus werden ambulante pAVK-Pat. zu selten von Gefäßspezialisten behandelt [14].

Stent und OP sind als prophylaktische revaskularisierende Therapien bei asymptomatischer hochgradiger Karotisstenose gleichwertig, zeigt die ACST-2-Studie [16]. Offen bleibt, ob eine optimale Sekundärprävention den revaskularisierenden Therapien überlegen ist.

Überraschende Ergebnisse der Gutenberg-Gesundheitsstudie zur chronischen venösen Insuffizienz (CVI) erfordern ein Umdenken: Neben einer mit 41 % hohen Prävalenz bei den Studienteilnehmer:innen zeigte die Studie eine hohe Assoziation von CVI mit kardiovaskulären Erkrankungen und der Gesamtsterblichkeit [17].

Interessantes neues Target der Antikoagulation ist der Faktor XI, der zwar an der Thrombusbildung stark beteiligt ist, aber nur eine vergleichsweise geringe Bedeutung für die Hämostase besitzt. Die Phase-II-Studienergebnisse für den ersten oralen Faktor XIa-Hemmer Milvexian beeindrucken durch eine dosisabhängige effektive Reduktion venöser Thromboembolien bei orthopädischen Hochrisikopatient:innen und durch konstante Blutungsratens für alle Milvexian-Dosierungen [18].

Zum optimalen Follow-up nach Pulmonalembolie (PE) wird u. a. empfohlen [19], hormonelle Kontrazeptiva bei Eintritt einer PE beizubehalten und nach einer „Pillen-assoziierter PE“ nicht längerfristig zu antikoagulieren. Des Weiteren soll drei Monate nach PE Diagnostik auf ein Post-PE-Syndrom Erfolgen, bei Verdacht kann ein kardiopulmonaler Belastungstest Klärung bringen. Wird eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) vermutet, sollte umgehend eine Zuweisung zum Spezialisten erfolgen.

Für die Altersmedizin berichtete Prof. Dr. T. Prell über die Organisation und Aufgaben des neuen Zentrums für Altersmedizin im südlichen Sachsen-Anhalt (ZASSA; www.uk-halle.de/zassa). Polymedikation und Nonadhärenz sind wichtige Themen in der Altersmedizin [20,21]. Im Zuge altersassoziierter Veränderungen, Multimorbidität und veränderter Verstoffwechslung, steigt für einige Medikamente das Risiko für Komplikationen, wie Gangstörungen, Stürze, kognitive Probleme und das Delir im Alter an. Mindestens die Hälfte der Hospitalisierungen infolge von inadäquater Polymedikation und Non-Adhärenz wären aber vermeidbar [22]. Ein wichtiger Baustein für dieses komplexe Themenfeld ist das Deprescribing. Dies ist der geplante und supervidierte Prozess von Dosisreduktion oder Absetzen von Medikamenten, die Probleme verursachen oder keinen Benefit mehr bringen [23]. In der Praxis ergeben sich aber oft zahlreiche Fragen bei dem Versuch inadäquate Medikation zu reduzieren. Hierzu wurden in den letzten Jahren evidenzbasierte Leitlinien für häufige und relevante Stoffklassen entwickelt (Antikoagulanzien, Diabetes-Medikamente, Opiate, Sedativa, Blutdruckmedikamente, Antipsychotika) [23]. Hiernach kann festgehalten werden, dass Deprescribing sicher und einfach machbar ist und abhängig von der betrachteten Wirkstoffklasse mit einer Verbesserung von Gesundheitsoutcomes einhergeht [24,25]. Inadäquate, vorwiegend anticholinerge Medikation ist zudem ein wesentlicher Risikofaktor für das Delir. Leider wird das Delir im klinischen Alltag noch nicht ausreichend adressiert. Die Prävalenz bei älteren Menschen ist sehr hoch, teilweise bis zu 80 %. Etwa 40 % der Menschen, die ein Delir im Krankenhaus hatten, sind nach einem Jahr gestorben und von den Überlebenden ist der Großteil im Alltag nicht mehr selbstständig [26–28]. Da einige Risikofaktoren aber modifizierbar sind und das Delir teilweise vermeidbar, müssen Maßnahmen zur Delirprävention und Delirmanagement transsektoral implementiert werden [29].

Prof. M. Girndt
Prof. M. Girndt

Man darf die aktuellen Entwicklungen im Fachgebiet Nephrologie wohl einen Durchbruch nennen, berichtete Prof. M. Girndt. Der Einsatz von SGLT-2 Inhibitoren, der bereits bei diabetischen Nierenschäden als stark progressionsverzögernd beschrieben wurde, hilft auch bei anderen chronischen Nierenkrankheiten, z. B. der IgA Nephropathie [30]. Die Effektgröße ist bemerkenswert, konnte die Verschlechterung der Nierenfunktion doch um 72 % vermindert werden. Bei Diabetes etabliert sich ein weiteres Medikament zur Nephroprotektion, der selektive Mineralokortikoidantagonist Finerenon [31]. Die neuen Therapieansätze haben das Potential, die Entstehung der Dialysepflichtigkeit wesentlich zu hemmen.
Ein weiteres neues Prinzip wird aktuell in der Nephrologie intensiv diskutiert, weil hier eine erste Medikamentenzulassung erfolgt ist: die orale Behandlung der renalen Anämie mit HIF-Stabilisatoren. HIF-Proteine sind Sauerstoffsensoren, die bei Hypoxie eine vermehrte Blutbildung auslösen. HIF-Stabilisatoren bremsen den HIF-Abbau und fördern damit die Aktivierung von Genen, die für die Blutbildung wichtig sind – darunter auch Erythropoetin. Während der erste HIF-Stabilisator Roxadustat in 2021 die Marktzulassung in Deutschland erhielt, erschien aktuell ein umfangreiches Studienprogramm zu Vadadustat [32,33] und Daprodustat [34,35] sowohl bei Dialysepatient:innen als auch bei Patient:innen mit nicht-dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Zusammengefasst sind die oralen Anämietherapeutika gut wirksam und klassischem Erythropoetin nicht unterlegen, es gibt jedoch ein mögliches Sicherheitssignal bei Patient:innen mit maligner Erkrankung in der Anamnese.

„Blutdrucksalz“, also Speisesalz mit blutdrucksenkender Wirkung, gibt es das wirklich? Eine große Studie [36] mit mehr als 20.000 Teilnehmer:innen legt nahe, dass das wirklich geht. Im ländlichen China wurden 600 Dörfer randomisiert, in denen Studien­teil­neh­mer:innen, die bereits einmal einen Apoplex erlitten hatten, entweder reguläres Speisesalz oder ein Ersatzsalz, in dem 25 % des Natriumgehalts durch Kalium ersetzt war, versorgt wurden. Der Effekt war eine Senkung des systolischen Blutdrucks um 3 mmHg und eine Verminderung der Schlaganfallrate um 14 %.

Aus der Kardiologie berichtete Prof. Dr. Daniel Sedding. Schwerpunkt der Studien des letzten Jahres war die Herzinsuffizienz. Dies ist von besonderer Bedeutung, da der mitteldeutsche Raum und insbesondere das südliche Sachsen-Anhalt stärker als die anderen Regionen Deutschlands von der Herzinsuffizienz betroffen ist. Die aktualisierten europäischen Leitlinien [37] geben wesentliche neue Konzepte und Empfehlungen vor: Die Substanzklasse der SGLT-2 Inhibitoren wird beispielsweise mit höchster Empfehlungsstufe in die Initialtherapie der Herzinsuffizienz auch bei nicht-Diabetikern aufgenommen. In einer großen Studie [38] konnte auch erstmals die Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion nachgewiesen werden. Als eine weitere Substanzklasse wird Vericiguat neu für die Therapie nach akuter Dekompensation empfohlen. Darüber hinaus sollte die medikamentöse Therapie mit unterschiedlichen Substanzklassen möglichst frühzeitig simultan und nicht wie bisher in sequentieller Reihenfolge erfolgen.

Im Bereich der Rhythmusstörungen belegen zunehmend mehr große Studien den Nutzen einer frühen Rhythmuskontrolle bei Vorhofflimmern [39], insbesondere mit Hilfe einer Ablationstherapie [40]. Eine große Studie [41] konnte den deutlichen Nutzen eines Aortenklappenersatzes bei hochgradiger Aortenklappenstenose auch bei bisher asymptomatischen Patient:innen aufzeigen. Eindrückliche Daten konnten darüber hinaus den Nutzen einer Influenza-Impfung nach stattgehabtem frischem Myokardinfarkt belegen [42], so dass sich bei diesen Patient:innen ein deutlicher Überlebensvorteil nach einer noch in der Klinik verabreichten Influenza-Impfung zeigte.

Herr Dr. Eisenmann berichtete über aktuelle Entwicklungen aus der Pneumologie. Bei COPD GOLD I gibt die Diffusionskapazität eine zusätzliche prognostische Aussage. Insbesondere bei DLCO < 40 % ist das kumulative Überleben reduziert [43]. Es wurde nochmals beleuchtet, dass weder niedrig dosiertes Theophyllin noch Prednisolon allein oder in Kombination der Placebogabe überlegen ist [44]. Stationär behandlungsbedürftige Exazerbationen haben während der COVID-Pandemie abgenommen [45]. Zur Exazerbationsreduktion werden verschiedene endoskopische Verfahren erprobt. Die gezielte Lungendenervierung hat sich hierbei als effektiv und sicher erwiesen [46]. In eine laufende Phase 3 Studie können Patient:innen mit mindestens 2 Exazerbationen auch am UKH vorgestellt werden.

Beim schweren Asthma ist bei Nachweis einer Th2-Inflammation (Bluteosinophilie, IgE u/o FeNO) eine Antikörpertherapie möglich, positive Daten gibt es für Tezepelumab. Exazerbationen werden hierbei signifikant reduziert, zusätzlich zu den bisherigen Präparaten auch bei fehlender Bluteosinophilie [47]. Für die eosinophile Granulomatose (EGPA) ist der Anti-IL5-Antikörper Mepolizumab zugelassen. Die hierfür positiven Studiendaten stammen bereits aus 2017 [48].

Die Therapie der cystischen Fibrose erfährt eine Revolution durch mutationsspezifische Behandlung von CFTR-Mutationen. Mit der Tripletherapie Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor additiv zu den bereits bestehenden CFTR-Modulatoren werden Erkrankungsverlauf, Lungenfunktion und Exazerbationsneigung positiv beeinflusst. Die Normalisierung des Chloridgehalts im Schweiß weckt Hoffnung auf Kuration dieser bislang vorrangig symptomatisch behandelbaren Erbkrankheit [49].

Die thorakale Onkologie erfährt weitere Zulassungen verschiedener Immuntherapeutika und targeted therapies. Das Überleben mit einem Lungenkarzinom hat sich seit dem Jahr 2000 um 41,72 % verbessert, der größte Vorteil wird hierbei Frauen zuteil (70,9 %) [50]. In 2022 wird Lungenkrebsscreenings mittels CT möglich sein. Viele Befunde werden auffallen. Eine CT-gestützte Biopsie im Stadium I ist allerdings mit einer erhöhten Rezidivrate in den folgenden 5 Jahren assoziiert [51]. Zunächst ist daher eine bronchoskopische Abgeklärung angeraten.

Auf dem Gebiet interstitieller Lungenerkrankungen ist die Gruppe progredient fibrosierender Entitäten (PF-ILD) weiterhin interessant und bereits therapeutisch adressierbar. Zunehmend fokussiert wird die Früherkennung, v.a. bei Bindegewebserkrankungen (CTD-ILD). Hier sind trotz fehlender klinischer Beeinträchtigung ein pulmonaler Befall (HR-CT) und Funktionseinschränkung bei Erstdiagnose mit einer schlechteren Prognose verknüpft. Daher muss bereits in Frühstadien die Lungenfunktionsprüfung Teil des klinischen Managements sein. Interstitielle Veränderungen nach COVID bleiben noch unklar [52]. Jedoch ist eine vorbestehende ILD mit erhöhtem Mortalitätsrisiko bei COVID-Erkrankung assoziiert: IPF mit 74 %, für alle anderen ILDs mit 50 %. Noch gravierender ist dies bei gleichzeitiger Adipositas sowie FVC < 80 % [53].

Für die Rheumatologie berichtete apl. Prof. G. Keyßer über neue Erkenntnisse bei der Einordnung der seronegativen rheumatoiden Arthritis (RA). Hier fehlen die klassischen Autoimmunphänomene (Nachweis des Rheumafaktors und der Antikörper gegen citrullinierte Peptide). Nicht selten finden sich Autoantikörper anderer Art, z. B. gegen Proteine der Pentraxin-Familie, zu denen auch das C-reaktive Protein gehört [54]. In der Therapie der RA haben Januskinase-Inhibitoren (JAKI) an Bedeutung gewonnen, allerdings warnte ein Rote-Hand-Brief 2021 vor einer vermehrten Rate von kardiovaskulären Ereignissen und Neoplasien unter dem JAKI Tofacitinib [55]. Diese traten nur im Vergleich zu TNF-Inhibitoren und nur in einem Risikokollektiv auf. Tofacitinib bewies jedoch in einer Phase III-Studie auch seine Wirksamkeit bei der axialen Spondyloarthritis (axSpA) [56], und untermauerte so den Stellenwert der JAKI bei allen SpA-Formen.

Zum Formenkreis der SpA gehört die Psoriasis-Arthritis (PsA). In Kürze wird ein weiteres Präparat aus der Interleukin-17/Interleukin-23 Familie für die Therapie der PsA zur Verfügung stehen, der IL-23-Inhibitor Risankizumab, der bei der Hautmanifestation bereits angewendet wird [57].

Für die Therapie des SLE sind in den USA 2021 zwei neue Substanzen zugelassen worden: das Cyclosporin-Derivat Voclosporin [58] für die Lupusnephritis, und der Hemmstoff des Interferon-Alpha-Rezeptors, Anifrolumab, für den nicht-renalen Lupus [59].
Der IL-17-Inhibitor Secukinumab, der für die PsA und SpA zum Einsatz kommt, wirkt auch bei der Riesenzell-Arteriitis (RZA), so dass neben dem IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab ein weiteres Biologikum für die RZA die Zulassung erwartet [60]. Eine neue Substanzklasse, welche mittelfristig Glucocorticoide in der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitiden ersetzen könnte, stellt das Präparat Avacopan dar, ein kleinmolekularer Hemmstoff des Komplementrezeptors C5a [61].  

Korrespondenzanschrift:
Prof. Dr. med. Matthias Girndt
Geschäftsführender Direktor des
Department für Innere Medizin
Universitätsklinikum Halle (Saale)
Ernst-Grube-Straße 40
06120 Halle (Saale)
Tel.: 0345/557 2717

Fotos: Universitätsklinikum Halle (Saale)

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