Endlich wieder in Präsenz und mit einem Besucherrekord fand am 14.01.2023 der traditionelle fachliche Jahresrückblick des Departments für Innere Medizin der Universitätsmedizin Halle (Saale) im Festsaal der Leopoldina statt. Dabei ließen die Vertreter der internistischen Schwerpunkte Revue passieren, was in den letzten 12 Monaten wichtig und neu war.

Über Entwicklungen in der Kardiologie berichtete Prof. Daniel Sedding. Ein Schwerpunkt der Studien lag erneut im Bereich der Herzinsuffizienz. Dies ist von besonderer Bedeutung, da der mitteldeutsche Raum und insbesondere das südliche Sachsen-Anhalt stärker als die anderen Regionen Deutschlands von der Herzinsuffizienz betroffen ist. Eine neue Substanzklasse, die in der Therapie der Herzinsuffizienz zunehmend an Bedeutung gewinnt, sind die SGLT-2 Inhibitoren. SGLT-2 Inhibitoren zeigten nun erstmals auch Wirksamkeit bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF): In der DELIVER Studie [1] konnte nun (wie auch in der vorausgehenden EMPEROR-Preserved Studie [2]) gezeigt werden, dass eine Therapie mit Dapagliflozin (bzw. Empagliflozin) den primären Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz signifikant verringern kann. Darüber hinaus konnte auch die Progression einer Niereninsuffizienz signifikant und hoch effektiv verringert werden.

In einer aktuellen Auswertung aus der SWEDEHEART Kohortenstudie [3] zeigt sich der positive Effekt einer sehr frühen und effektiven LDL-Cholesterin Senkung innerhalb von 6 – 10 Wochen nach akutem Myokardinfarkt. Alle kardiovaskulären Endpunkte sowie die Sterblichkeit konnten hierdurch hochwirksam reduziert werden. Hierfür ist in den meisten Fällen eine Kombinationstherapie mit einem hoch-intensiven Statin und Ezetimib, sowie ggf. eskalierend mit einem PCSK9-Inhibitor erforderlich.

Zur Thematik des Vorhofflimmerns konnte in weiteren Studien eindrücklich gezeigt werden, dass eine frühzeitige Rhythmuskontrolle mittels einer Ablation die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz (HFrEF und auch HFpEF!) signifikant verbessert. Dieser Vorteil zeigt sich auch bei Patienten mit suffizienter Frequenzkontrolle [4] und unterstreicht die bereits bestehende Klasse I Leitlinien-Empfehlung zur ablativen Therapie bei diesen Patienten.

Für die Rheumatologie berichtete apl Prof. Gernot Keyßer. Im Jahr 2022 wurden sowohl für die ANCA-assoziierten Vaskulitiden als auch die Riesenzell-Arteriitis (RZA) neue Klassifikationskriterien publiziert. Erstmals erschien eine S2e-Leitlinie für das adulte Still-Syndrom [5].

Es wurde eine Studie vorgestellt, bei der Patienten mit der Vorstufe einer rheumatoiden Arthritis (RA) für 6 Monate das Biologikum Abatacept erhielten.
18 Monaten später wiesen 57 % der Placebo-, aber nur 35 % der Abatacept-Patienten das Vollbild einer RA auf, so dass Abatacept den Ausbruch der Krankheit verhindern oder verzögern könnte [ACR-Meeting 2022].

Für die RA-Therapie haben Januskinase-Inhibitoren (JAKI) großen Stellenwert. Allerdings führen JAKI im Vergleich zu Antikörpern (Ak) gegen TNF bei vorbestehend erhöhtem Risiko für Tumoren und kardiovaskuläre Ereignisse etwas häufiger zu eben diesen Komplikationen [6]. Dies erfordert eine bessere Vorselektion der Patienten.

Für die Spondyloarthritiden wurden die europäischen Therapieempfehlungen aktualisiert [7]. NSAR haben weiter das Primat, JAKI sind nun etabliert, Interleukin (IL)-17-Ak werden bei parallel vorliegender Psoriasis, Anti-TNF-Ak bei gleichzeitiger Uveitis oder chronisch-entzündlicher Darmerkrankung bevorzugt.
Bei der Psoriasis-Arthritis wirken IL-17 und -23-Ak sehr gut auf die Hautbeteiligung. Die Zytokinhemmung wird dadurch begrenzt, dass abhängig von ihrer Intensität Haut- und Schleimhautmykosen zunehmen [8].

Für die RZA könnten IL-6-Rezeptor-Ak steroidfreie Therapien ermöglichen [ACR-Meeting 2022]. Bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) war der Ak Litifilimab gegen dendritische Zellen erfolgreich [9]. Erstmals wurden gegen Lymphome entwickelte Anti-CD-19-CAR T-Zellen bei refraktärem SLE angewendet [10].

Neuigkeiten aus dem Schwerpunkt Pulmologie berichtete Dr. Stephan Eisenmann. Bei COPD wird in der neuen internationalen Klassifikation nach GOLD die Gruppe E neu eingeführt und ersetzt die bisherigen Gruppen C und D. Hierdurch soll die Exazerbation als Erkrankungstreiber verstärkt in den Blick rücken [11]. Die bei häufigen Exazerbationen übliche systemische Steroidtherapie ist mit einer Übersterblichkeit assoziiert, für COPD-Patienten gilt dies bereits ab einer relativ geringen jährlichen Kumulativdosis von 500 mg [12]. Im Fall einer Exazerbation kann eine kurzfristige Stabilisierung optimal durch die rasche Installation einer fixen Tripletherapie erwartet werden [13].

Die Therapie des schweren Asthma bronchiale ist durch Tezepelumab erweitert worden, hierbei konnte eine gewisse Unabhängigkeit von den bisher verwendeten Biomarkern gezeigt werden. Für die inhalative Therapie ist die ICS/LABA-Bedarfstherapie nun bei bereits bestehender Basistherapie als dem Salbutamol überlegen nachgewiesen worden. Letzteres sollte nicht mehr als primäres Bedarfsinhalativum rezeptiert werden [14].

Die thorakale Onkologie erfährt weitere Zulassungen verschiedener Immuntherapeutika und gezielter Substanzen (targeted therapies), jetzt auch in neoadjuvanter und adjuvanter Situation. Voraussetzung ist die Testung möglichst aller nichtkleinzelligen Lungenkarzinome, hier besteht in der Realität noch erheblicher Verbesserungsbedarf [15]. In der Diagnostik peripherer Rundherde sind distinguierte bronchoskopische Methoden auf dem Vormarsch, die Navigations-Bronchoskopie kann hierbei um eine Roboterbronchoskopie ergänzt werden, wodurch sich die Diagnostik auch sehr kleiner und peripher gelegener Lungenbefunde deutlich verbessert [16].

Wesentliche Neuerung im Leitlinien-Update pulmonale Hypertonie ist die Senkung des Grenzwerts für den pulmonalarteriellen Druck auf 20 mmHg (zuvor 25). Wie sich das therapeutisch niederschlägt, bleibt abzuwarten. Neue Substanzen sind in fortgeschrittener Erprobung, die hoffnungsvollste Substanz Sotatercept sollte in Kürze zugelassen werden, die Daten der Phase II-Pulsar-Studie zeigten einen relevanten Benefit [17]. Die Phase III ist abgeschlossen und wird im Frühjahr publiziert.

Für interstitielle Lungenerkrankungen ist die bioptische Abklärung mittels Kryo-Lungenbiopsie nun auch in den Leitlinien Methode der ersten Wahl. Dies sollte in hierin versierten Einrichtungen erfolgen, um die relevanten Risiken gut managen zu können [18, 19]. Die große Gruppe der potentiell progredient fibrosierend verlaufenden Erkrankungen wurde unter dem Überbegriff „Progrediente Pulmonale Fibrose – PPF“ zusammengefasst, die Progredienz kann hierbei klinisch, funktionell und radiologisch erhoben werden [20]. Für das Management der pulmonalen Sarkoidose findet sich im Leitlinien-Update eine deutliche Reduktion der empfohlenen Steroiddosis (maximal 20 mg/d als Initialdosis), bei fehlendem Ansprechen ist eine frühzeitige Kombination mit Methotrexat Therapie der ersten Wahl [21].

Für die Gastroenterologie zeigte Prof. Jonas Rosendahl neue Behandlungsmöglichkeiten der oberen gastrointestinalen Blutung auf. Sogenannte „over-the-scope-clips“ konnten bei der wiederkehrenden Ulkusblutung und auch beim primären Einsatz bei erwartet schwerer Blutung ein gutes Ergebnis in der Blutstillung aufweisen [22, 23]. Weiterhin ist der Zeitpunkt der Endoskopie bei einer gastrointestinalen Blutung für das Ergebnis entscheidend. So sollte die Endoskopie, mit Ausnahme der Varizenblutung, im optimalen Fall in einem Zeitfenster von 6 – 24 h nach Aufnahme im Krankenhaus erfolgen [24]. Zur Säurehemmung stehen neben Protonenpumpeninhibitoren auch Kalium-kompetitive Säureblocker zur Verfügung. Diese zeigten eine ebenbürtige Wirkung bei Patienten mit erosiver Refluxösophagitis [25].

Für die Therapie der akuten Pankreatitis konnte in einer randomisierten Studie ein negativer Effekt einer „aggressiven“ Volumentherapie zu Beginn der Erkrankung nachgewiesen werden [26]. Die optimale Volumengabe sollte weiterhin Parametern des erweiterten hämodynamischen Monitorings folgen, bis neue Ergebnisse vorliegen [27]. Mit der Untersuchung des Mikrobioms haben sich viele Assoziationen zu Erkrankungen darstellen lassen. Für das Pankreaskarzinom scheint das fäkale Mikrobiom charakteristische Veränderungen zu durchlaufen [28, 29]. Ob diese Signaturen klinisch von Nutzen sein können, ist noch unklar. Die zuletzt viel diskutierte NordICC-Studie konnte eindrucksvoll den positiven Effekt der Vorsorge-Koloskopie (bereits in einer vorzeitigen Analyse) zeigen [30]. Hier bleibt mit Spannung das Ergebnis der finalen Auswertung zu erwarten.

Das Gesundheitssystem trägt wesentlich zur Treibhausgasemission bei. In der Endoskopie werden in den Vereinigten Staaten von Amerika pro Untersuchung 2,4 kg an Müll produziert [31]. Wird die Müllmenge aller in einem Jahr in den USA durchgeführten Endoskopien zusammengerechnet, würde diese 117 Fußballfelder mit 1 m hohem Müll bedecken. Dies zeigt, dass auch in der Endoskopie (ebenso wie im gesamten Gesundheitssystem) Maßnahmen getroffen werden sollten, die den CO2-Abdruck verbessern.

Für die Altersmedizin berichtete Prof. Tino Prell über die neue internationale Leitlinie für Sturzprävention und Sturzmanagement [32]. Stürze und sturzbedingte Verletzungen sind bei älteren Menschen sehr häufig und beeinträchtigen die Selbstständigkeit und Lebensqualität. Stürze sind zudem mit erhöhter Morbidität, Mortalität und gesundheitsbezogenen Kosten verbunden. Entsprechend der Leitlinie erfolgt eine gestufte Bewertung des Sturzrisikos und damit eine risikoadjustierte Behandlung.

Man unterscheidet zwischen Sturzereignissen, die im Rahmen eines regulären Arztbesuchs berichtet werden (erneutes Risiko zu stürzen ca. 30 %) oder ob es aufgrund des Sturzes zu Komplikationen oder einer weiteren ärztlichen Behandlung kam (erneutes Risiko zu stürzen ca. 70 %). Grundsätzlich sollten ältere Erwachsene (> 65 Lebensjahr) im Rahmen der regulären hausärztlichen Kontrolle einmal jährlich auf Sturzereignisse hin befragt werden. Durch zwei weitere Screeningfragen (Angst vor Stürzen, Unsicherheit beim Gehen) kann die Sensitivität noch deutlich erhöht werden. Ältere Menschen ohne Stürze (niedriges Risiko) sollten primärpräventiv über Sturzprophylaxe und körperliche Aktivitätssteigerung beraten werden. Auch Menschen mit Sturzereignissen aber noch guter Gehgeschwindigkeit (Timed-up-and-go-Test < 15 sec) können dieser Niedrigrisikogruppe zugeordnet werden.

Ältere Menschen mit Sturzereignissen aber einem Timed-up-and-go-Test > 15 sec haben ein intermediäres Risiko und sollten zusätzlich ein individualisiertes (physiotherapeutisches) Training erhal-ten. In bestimmten sturzbegleitenden Konstellationen (Verletzung, > 2 Stürze/Jahr, Frailty, Unfähigkeit vom Boden aufzustehen, Bewusstseinsverlust) ist in Verbindung mit einem Timed-up-and-go-Test > 15 sec von einem sehr hohen Sturzrisiko auszugehen. Diese Personen brauchen ein multidimensionales geriatrisches Assessment unter besonderer Berücksichtigung von Ganganalyse, Medikation, Kognition, Sturzangst, kardiovaskuläre Funktion, Schwindel, sensorische Defizite, Urinkontinenz, Schmerzen, Depression und Ernährung. Dies sollte zu einer individualisierten Therapie und einem engmaschigen Follow-Up führen. Für das Assessment und die Entwicklung dieses Therapieplans können diese Hochrisikopatientinnen und -patienten in der Hochschulambulanz der Universitätsklinik und Poliklinik für Altersmedizin am Universitätsklinikum Halle vorgestellt werden.

In der Nephrologie wachsen die Hoffnungen, durch neue Medikamente die chronische Niereninsuffizienz zurückdrängen zu können, berichtete Prof. Matthias Girndt. Die SGLT-2-Hemmer können bei diabetischer Nierenschädigung den Verlust an GFR deutlich bremsen, zeigt das neue EMPA-Kidney Trial [33]. Besonders interessant: die positiven Aspekte zeigen sich auch bei nicht-diabetischen chronischen Nierenkrankheiten. Eine Meta-Analyse [34] zeigt, dass inzwischen mehr als 90.000 Patienten in Studien mit renalem Endpunkt mit SGLT-2-Hemmern behandelt wurden. Ihr Einsatz ist in den internationalen KDIGO-Leitlinien [35] neben Metformin bereits als Erstlinienbehandlung des Diabetes Typ 2 vorgesehen. Doch auch unter SGLT-2-H gibt es noch progrediente diabetische Nephropathien. Liegt eine Proteinurie vor, scheint der Mineralokortikoidantagonist Finerenon [36] eine Alternative zu sein, eine kleine Studie [37] legt nahe, dass er sich auch als Kombinationspartner eignen könnte.

Soll man bei weit fortgeschrittener Nierenkrankheit (CKD4-5) die Angiotensinhemmer stoppen und den dadurch bedingten temporären GFR-Anstieg nutzen, um die Dialyse zu verzögern? Eine randomisierte Studie [38] hierzu legt nahe, dass dies nichts bringt, aber die Blutdruckeinstellung durcheinander bringen kann.

Patienten mit sehr fortgeschrittener Niereninsuffizienz leiden unter vielfältiger Symptomatik, darunter Störungen von Schlaf, Sexualität, Muskel-, Knochen- und Gelenkbeschwerden, Juckreiz, neuropsychiatrische Symptome. Eine große Studie [39] hat systematisch aufgearbeitet, wie die Symptomlast durch den Beginn einer regelmäßigen Dialysebehandlung beeinflusst wird. Erfreulicherweise nimmt die Gesamtsymptomlast ab, aber die Unterschiede zwischen den einzelnen Symptomgruppen sind groß.

Die Laienpresse feierte es als Sensation: zwei erfolgreiche Transplantationen genetisch modifizierter Schweinenieren in Menschen! Zumindest über 54 h wurden die xenogenen Organe nicht abgestoßen, ein Fortschritt [40]. Doch eine reguläre Xenotransplantation ist noch immer in weiter Ferne – gegen den Mangel an Spenderorganen wird sie uns noch auf lange Sicht nicht helfen.

Orale Faktor XIa Inhibition bleibt auch 2022 ein interessantes Target der Antikoagulationsforschung, berichtete Dr. Martin Mühlenweg aus dem Fachbereich Angiologie. Der Faktor XI ist zwar an der Thrombusbildung stark beteiligt, aber nur vergleichsweise gering an der Hämostase. Zwei Phase-II-Studien wurden zur sekundären Schlaganfallprophylaxe aufgelegt und konnten eine gut 30%ige relative Risikoreduktion für ischämische Schlaganfälle ohne Zunahme schwerer Blutungen zeigen [41–43].

Das komplexe Thema Thromboseprophylaxe und -behandlung bei Tumorpatienten und Patienten mit COVID-19 fand Eingang in die neu erschienen ITAC- und ISTH-Leitlinien [44, 45]. Die direkten Antikoagulantien haben mittlerweile einen festen Platz in der Thrombosebehandlung bei Tumorpatienten. Bei Patienten, die mit hohem Risiko nach einem Krankenhausaufenthalt aufgrund von COVID-19 entlassen werden, zeigen nach Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban 10 mg/Tag für 35 Tage verbesserte klinischen Ergebnisse [46].

Eine große Metaanalyse mit über 275.000 PAVK-Patienten aus 39 Studien zeigt u. a. klar einen dosisabhängigen Gesamtmortalitätsvorteil von Statinen um 46 % [47]. Obwohl die Vorteile einer konsequenten LDL-C-Senkung bekannt sind, ist die Versorgungsrealität bei weitem nicht zufriedenstellend. Zum Beispiel erreicht nur einer von 5 Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko den Zielwert von kleiner 1,4 mmol/l [48], 55,6 % der PAVK-Patienten nahmen gar keine Statine ein [47].

Bislang gab es keine pharmakologische Therapie zur Senkung der primär genetisch determinierten Lipoprotein(a)-Konzentration. Ein neuer Wirkstoff namens Olpasiran, ein small interfering RNA (siRNA)-Molekül, das die Expression von Lp(a) unterbricht, wurde sehr erfolgreich in einer Phase 1 Studie untersucht [49].

Die DEBRA-Studie zeigt klar, dass junge Menschen (14 – 24 Jahre) 2022 wieder vermehrt rauchen [50]. Dies betrifft nicht nur klassische Zigaretten, sondern auch sog. Einweg-E-Zigaretten. Diese überwiegend nikotinhaltigen Produkte verbinden ein ausgeprägtes Suchtpotential mit unkomplizierter Anwendbarkeit und interessanten Geschmackseindrücken [51–53]. Ihr Dampf enthält Kanzerogene, bewirkt oxidativen Stress, ist zytotoxisch und hat eine inflammatorische Wirkung mit Förderung von Lungen- und Gefäßkrankheiten [54]. Zudem entsteht beim Gebrauch dieser Einmalprodukte (jedes Gerät enthält eine Batterie und Elektronik) eine ausgeprägte Umweltbelastung [55, 56].

Frau Prof. Mascha Binder berichtete in ihrem Vortrag über neue neoadjuvante Therapiekonzepte in der Onkologie, die eindrücklich die enorme Wirksamkeit der Immun-Checkpoint Blockade bei sehr immunogenen Tumoren zeigen. Bei Patientinnen und Patienten mit operablem malignem Melanom im Stadium IIIB und IV führt die Verlagerung eines Teils der adjuvanten Pem-brolizumab-Behandlung vor die Operation zu einem deutlich verlängerten progressionsfreien Überleben – bei insgesamt gleicher medikamentöser Behandlungsdauer (Patel et al., ESMO-Tagung, 2022). Ebenfalls auf dem ESMO 2022 wurden fantastische Daten von Chalabi et al. zum Mikrosatelliten-instabilen Kolonkarzinom gezeigt. Hier führte die neoadjuvante Gabe der Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit operablen Tumoren zu einer kompletten Remission ohne Nachweis vitaler Tumorzellen im Operationspräparat bei etwa 70 % der medikamentös vorbehandelten Patienten.

Desweiteren wurde in 2022 die Destiny-BREAST04 Studie publiziert, die die Frage stellte, ob Brustkrebspatientinnen mit metastasierter Erkrankung auch dann von einer gegen HER2/neu gerichteten Therapie profitieren können, wenn sie nur eine geringe Expression des HER2/neu Antigens aufweisen [57]. Die Studie zeigte, dass Patientinnen mit geringer HER2/neu Expression (etwa 30 % aller Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs) über sechs Monate länger lebten, wenn sie mit Trastuzumab-Deruxtecan behandelt wurden.

Neuerungen aus den Bereichen Endokrinologie sowie Diabetologie fasste Oberärztin Sylvia Fick zusammen. Deutschlandweit wurden 2018 – 2021 mehr T1DM-Fälle als erwartet diagnostiziert. Ein ursächlicher Zusammenhang mit einer Corona-Infektion konnte dabei nicht gesichert werden [58].

2022 wurde erstmals mit Teplizumab (CD3-AK) eine Präventionstherapie durch die FDA zugelassen. Bei Hochrisikopatienten mit Dysglykämie kann die Erstmanifestation des T1DM im Mittel um 2 Jahre verzögern werden [59]. Therapie der Wahl bleibt Insulin – Closed Loop fähige Pumpen nehmen einen immer größeren Stellenwert ein. In der KidsAp02 Studie konnte die Therapiesicherheit der Algorithmus-gesteuerten Pumpen sogar bei Kindern von 1 – 7 Jahren gezeigt werden [60].

Weiter steigt auch die Prävalenz des Typ 2 Diabetes – neue Schätzungen rechnen mit 784 Millionen Menschen im Jahr 2045. Die US-Therapieempfehlungen fokussieren auf kardiovaskuläre und renale Prävention. Auch in der deutschen nationalen Versorgungsleitlinie wird bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem oder renalem Risiko explizit HbA1c-unabhängig die Komedikation aus Metformin plus GLP1-RA oder SGLT-2-Inhibitor empfohlen.

Das HbA1c-Therapie-Ziel von 6,5 – 7,5  % basiert u. a. auf Daten aus UKPDS [61]. Therapieassoziiert waren damals tiefere Ziele mit einem hohen Hypoglykämie- und Sterblichkeitsrisiko verbunden. Eine neue Einschätzung über den Nutzen einer strengeren Einstellung, insbesondere für bestimmte Subtyp des T2DM (n. Ahlqvist) ist offen. Umso wichtiger wird die Individualisierung der Therapie in Rücksichtnahme auf Komorbiditäten, Risikoprofil und Therapiezielwünsche des Patienten.

Eine Studie bei M. Basedow zeigt 3 AK-Verläufe mit unterschiedlicher Rezidivrate. In 50 – 60 % sieht man eine Normalisierung der TRAK-Werte im ersten Jahr nach Diagnose, bei 30 – 40 % unduliert der AK im Verlauf, bleibt aber nach 5 Jahren im Normalbereich, bei 10 % bleiben die TSH-R-AK darüber hinaus positiv. Im Review lässt sich eine reduzierte Rezidivrate nach einer Therapiedauer von 5 Jahren vermuten. Aufgrund dieser Verläufe stellten die Autoren die Therapiedauer von 1 – 1,5 Jahren in Frage und sprachen sich für eine fünfjährige Therapie-dauer aus [62]. Kritisch ist, dass die TSH-R-Antikörper plazentagängig sind. Eine entsprechende Risikoaufklärung für eine Schwangerschaft ist notwendig.

Eine Befragung der Mitglieder der Sektion Schilddrüse (DGE) gab Einblicke zur Schilddrüsenhormon-substitution. 45,4 % der Befragten verordnen T3/T4-Kombinationstherapien, diskrepant hierzu glauben nur 20 %, dass die empfohlene reine T4-Substitution nicht zur suffizienten Herstellung der normalen Physiologie ausreicht. Persistierende hypothyreote Symptome erklären sich die Befragten eher multifaktoriell (Chronizität, Fatigue, überhöhte Erwartungshaltung) [63].

Korrespondenzanschrift:
Prof. Dr. med. Matthias Girndt
Geschäftsführender Direktor des Department für Innere Medizin
Universitätsklinikum Halle (Saale)
Ernst-Grube-Str. 40, 06120 Halle (Saale)
Tel. 0345/557-4978

Fotos: Prof. Dr. med. Matthias Girndt

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