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J. Deeb ^1*/ F. Meyer ^2*, M. Petersen ², M. Pech³, Z. Halloul ¹
*) Die Autoren J. D. et F. M. sind gleichberechtigte Erstautoren.

J. Deeb ^1*/ F. Meyer ^2*, M. Petersen ², M. Pech³, Z. Halloul ¹
*) Die Autoren J. D. et F. M. sind gleichberechtigte Erstautoren.

Joul Deeb

Ein Aneurysma ist eine lokale Aussackung eines Blutgefäßes, die sich aufgrund einer Schwächung oder Schädigung der Gefäßwand entwickelt. Aneurysmen können überall im Körper auftreten, am venösen System hingegen sind sie extrem selten [3], da wiederum am häufigsten im venösen Poplitealsegment [4,6,10]. Das Ziel des wissenschaftlichen „Case reports“ ist es, anhand einer repräsentativen Kasuistik den sehr seltenen Fall eines V.-jugularis-interna-Aneurysmas und basierend auf:

• ausgewählten Referenzen der medizinisch-wissenschaftlichen Literatur (sowie)
• eigenen klinischen, fallspezifisch gewonnenen Managementerfahrungen,

Anamnese-, Symptomatik-, Befund-, Diagnostik- und Therapie- als auch Outcome- sowie Nachsorgeassoziierte Aspekte des konkreten Falles und allgemein zu venösen Aneurysmen zu umreißen.

Bei einer 62-jährigen Patientin wurde durch die Endokrinologen ein primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT) diagnostiziert. In der Sonographie der Nebenschilddrüsen (NSD) wurde lediglich ein fraglicher Befund rechts-kaudal gesehen. Eine MIBI-Nebenschilddrüsenszintigraphie (Technetium-Sestamibi – kationischer Komplex aus einem Technetium-Ion und sechs Molekülen Methoxyisobutylisonitril) ergab keinen Nachweis eines Nebenschilddrüsenadenoms. In der F-18-Cholin-Positronenemmissionstomographie/ Computertomographie (PET/CT) zeigte sich eine allenfalls geringe Mehrspeicherung am rechten Schilddrüsenlappen kaudal. Die eindeutige Darstellung eines NSD-Adenoms lag nicht vor, sodass eine selektive Halsvenenkatheterisierung erfolgte, in der sich eine Lateralisierung der Parathormon(PTH)-Sekretion auf der rechten Seite zeigte. Dies erhärtete den Verdacht auf ein NSD-Adenom rechts-kaudal. Bei vorliegender Osteoporose und beginnender Nephrolithiasis wurde die Indikation zur Exstirpation des NSD-Adenoms gestellt.

Des Weiteren wurde bei der Patientin ein Aneurysma der V. jugularis interna dextra bei Pseudoxanthoma elasticum während der 18-F-Cholin-PET/CT („deutliche aneurysmatische Aufweitung der V. jugularis interna dextra“) und Halsvenenkatheter-Untersuchung diagnostiziert. Daher wurde gefäßchirurgischerseits die Indikation zur Simultan-Operation (-OP) mit Raffung der V. jugularis interna rechts gestellt (Abb. 1 und 2).

Bei bekanntem Vorhofflimmern erfolgte das übliche präoperative Bridging der Antikoagulationstherapie. Präoperativ erfolgte zunächst die Planung zu einer tangentialen Resektion des Aneurysmas und Raf-fungsnaht. Anschließend war eine Exstirpation des NSD-Adenoms rechts-kaudal vorgesehen. Perioperativ erfolgte die intravenöse Antibiotikaprophylaxe mittels Cefuroxim (1,5 g; Cefuroxim-ratiopharm®, ratiopharm GmbH; Ulm, Deutschland).

Abb. 1: PET-CT mit venösem Aneurysma rechts-zervical in transversaler (1a, links) und
frontaler Ansicht (1b, rechts)
(Fotos: Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R., repräsentiert durch Koautor M. P.)

Unter „Jugularis“-Schnittführung wurde die Vorderseite des M. sternocleidomastoideus dexter im zentralen Bereich dargestellt. Die V. jugularis interna dextra wurde teils stumpf, teils scharf präpariert und freigelegt. Diese war aneurysmatisch auf 50 mm erweitert. Die Seitenäste im proximalen Bereich wurden mittels Vicryl 3-0 (Johnson & Johnson Medical Devices Companies Deutschland, Norderstedt/Deutschland) ligiert und durchtrennt. Es erfolgte die Fortführung der Präparation der V. jugularis interna nach proximal. Hier wurde die V. facialis dargestellt und an der Einmündungsstelle zur V. jugularis interna mittels Vicryl 3-0 (Johnson & Johnson Medical Devices Companies Deutschland) ligiert und durchtrennt. Danach wurde die Vene distal und proximal des Aneurysmas (distal: über der Einmündungsstelle der V. facialis/proximal: direkt über der Einmündungsstelle in die V. subclavia dextra) freipräpariert und mittels „vessel loops“ (elastische Schlinge zum Gefäß-Anschlingen) angeschlungen (Abb. 3, 4). Es erfolgte die systemische Gabe von 3.000 IE Heparin. Nunmehr wurde die Vene proximal und distal mittels Gefäßklemmen abgeklemmt, dann wurde das Aneurysma auf ca. 10 cm Länge tangential an der Vorderwand mit spindelförmigem Wandpräparat abgetragen (Abb. 5). Hiernach erfolgte die lokale Spülung der Venotomie mit Heparin-Kochsalzlösung und anschließend die longitudinale Raffungsnaht auf der gesamten Länge mittels 6-0 Prolene (Johnson & Johnson Medical Devices Companies Deutschland) in fortlaufender Nahttechnik. Anschließend Freigabe des Blutstroms zunächst nach zentral, dann von distal. Im Anschluss wurde die OP an die beteiligte endokrine Chirurgin zur Exstirpation des NSD-Adenoms übergeben, das adäquat zu lokalisieren und zu entfernen war.

Abb. 2: Phlebographie der Halsvenen mit Darstellung des venösen Aneurysmas
(Foto: Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R., repräsentiert durch Koautor M. P.)

Abb. 3: Intraoperative Darstellung und Anschlingung des venösen Aneurysmas proximal und distal mittels „vessel loops“ (elastische Schlinge zum Gefäß-Anschlingen)

(Foto: Bilderfundus des Arbeitsbereiches Gefäßchirurgie; Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Transplantationschirurgie; Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.)

Postoperativ war bei unauffälligen Laborparametern ein lokales Wundserom zu verzeichnen. Unter lokaler Kühlung zeigte sich dies regredient. Hinsichtlich des entfernten NSD-Adenoms kehrten postoperativ iPTH und Kalzium zu Normwerten zurück. Die Histopathologie des aneurysmatisch erweiterten Venenwandpräparates beschrieb Texturstörungen und luminale Anteile eines Parietalthrombus ohne Anhalt für eine Infektion oder Malignität. Das NSD-Adenom wurde histologisch nachgewiesen.

Bei der Entlassung erfolgte die Wiederumstellung auf Lixiana® 60 mg Filmtabletten (Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, München Deutschland). Die Nachsorge wird in der hiesigen gefäßchirurgischen Ambulanz zur klinischen und duplexsonographischen Verlaufskontrolle realisiert. Es zeigte sich in der klinischen Verlaufskontrolle eine reizlose Narbe. In der Duplexsonographie ergab sich an der V. jugularis interna zum stationären Entlassungszeitpunkt eine regelrechte Konfiguration, normalkalibrig und ohne Anhalt für Thromben. Auch die 3-Monate-Verlaufsduplexsonographie zeigte keine Auffälligkeiten hinsichtlich Aneurysmarezidiv, Stenosierung oder Perfusionsbeeinträchtigung (Abb. 6).

Als Aneurysma bezeichnet man definitionsgemäß eine pathologische Erweiterung der Wand eines Blutgefäßes (Arterie, Vene).

Venöse Aneurysmen sind im Vergleich zum arteriellen System extrem selten [3]. Bei den venösen Aneurysmen liegt ursächlich am häufigsten eine Wandschwäche vor. Andere Ursachen sind Traumata, Entzündungen, degenerative Prozesse, mechanische Belastungen und venöser Hochdruck [2].

Die Lokalisation der venösen Aneurysmen ist am ehesten vom venösen Hochdruck abhängig. Daher sind die venösen Aneurysmen häufiger an den unteren Extremitäten und im Abdomen als im Kopf und am Hals zu finden. In einer Studie über 39 Aneurysmen bei 30 Patienten waren 30 Aneurysmen an den unteren Extremitäten, 4 an den oberen Extremitäten und 5 an der V. jugularis interna lokalisiert [5]. Venöse Aneurysmen können in jeder großen Vene auftreten. Aufgrund der Seltenheit dieses Krankheitsbildes kann das venöse Aneurysma als ingui-nale oder femorale Hernie falsch diagnostiziert werden [5,8]. Die venösen Aneurysmen des tiefen Venensystems sind häufig verbunden mit einer tiefen Venenthrombose, einer Lungenarterienembolie, einer Thrombophlebitis oder einer akuten Blutung bei spontaner Ruptur [5].

Zur Diagnostik venöser Aneurysmen gilt die Duplexsonographie als Goldstandard [7]. Zur Komplettierung der Diagnostik und zum Ausschluss einer zen-tralen Erweiterung können zudem CT-Angiographie, Magnetresonanztomographie (MRT) und Phlebographie durchgeführt werden [7]. Im vorgestellten Fall erfolgte im Zusammenhang mit dem primären Hyperparathyreoidismus (pHPT) bei unklarer Lokalisation des NSD-Adenoms ein 18-F-Cholin-PET/CT. Dieses zeigte eine deutliche aneurysmatische Aufweitung der V. jugularis interna dextra.

Die operative Behandlung der venösen Aneurysmen ist abhängig von der Lokalisation und der Symptomatik [2]. Die Indikation wird an den unteren Extre-mitäten bei erhöhter Komplikationsrate von 71 % (einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenarterienembolie) großzügig gestellt. Auf der anderen Seite wird die operative Behandlung venöser Aneurysmen des Abdomens unabhängig von der Symptomatik prophylaktisch empfohlen bei einer Komplikationsrate von 41 % sowie Letalität von 15,6 % [1]. Allerdings wird die Indikation zur operativen Behandlung bei venösen Aneurysmen speziell am Hals und im Kopf nur bei Symptomatik, kosmetischen Pro-blemen oder in Zusammenhang mit anderen Krankheitsbildern wie im berichteten Fall gesehen [2].

Abb. 4: Tangentiale Resektion der Vorderwand des venösen Aneurysmas (4a, links) und gewonnenes Gewebepräparat (4b, rechts) für (histo-)pathologische Untersuchung
(Fotos: Bilderfundus des Arbeitsbereiches Gefäßchirurgie; Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Transplantationschirurgie; Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.)

Bezug nehmend auf die lokale Befundsituation und den präsentierten Kasus diskutierend, führte das
illustrierte Fallbeispiel

• wegen des zeitlichen und lokal-topographischen Zusammenhangs des venösen Aneurysmas mit dem vermuteten NSD-Adenom zu der Überlegung, ob hier ein kausaler Zusammenhang bestehen könnte.
• Zur Diagnostik: Der Stufenkatheter musste herangezogen werden, da die NSD-Adenom-Lokalisation nicht anders zweifelsfrei geklärt werden konnte und die extern in einer spezialisierten Klinik nach einem entsprechenden Schema durchgeführt wurde (Skizze und einzelne Werte nicht vorliegend), jedoch die zusammenfassende Einschätzung mit Lateralisierung der PTH-Sekretion auf der rechten Seite ergab. Tc-99m-MIBI wird generell in den Mitochondrien der Zellen akkumuliert und ist zur Darstellung von mitochondrienreichem Gewebe geeignet. Die Größe, die zelluläre Zusammensetzung und die Aktivität der Nebenschilddrüsen können einen Einfluss auf die Detektionsrate haben.
• Beim sekundären HPT führt eine nicht parathyreoigene Erkrankung zu einem Absinken des Serumkalziums, worauf die NSD sekundär mit einer Mehrsekretion an PTH reagieren, was zu einer generellen Hyperplasie meist mehrerer NSD führt. Die Ursachen können hierfür renal (typischerweise die chronischen Nierenerkrankungen), enteral (Malabsorption), selten hepatisch (gestörte Umwandlung oder Resorption von Vitamin D) oder in anderen Formen des Vitamin-D-Mangels be-
  gründet sein.
• Es wurde die Indikation zur kombinierten Aneurysmaresektion und Resektion des NSD-Adenoms rechts-kaudal abgeleitet, was im Spektrum der OP-Indikation den Aspekt „Zusammenhang mit anderen Krankheitsbildern“ (neben „Lokalisation“ und „Symptomatik“) erfüllt, obwohl die Venenaneurysmalokalisation am Hals und im Kopf nur bei Symptomatik oder kosmetischen Problemen bzw. im Zusammenhang mit anderen Krankheitsbildern (wie im vorliegenden Fall) vorgenommen wird.
• Der intraoperative Verlauf war komplikationslos, was die getroffene Entscheidung hinsichtlich der verfolgten OP-Strategie (aneurysmatische Venenvorderwandabtragung und Raffungsnaht, Kombinationseingriff in gleicher Sitzung und vorgenommene operative Versorgung [konsekutiver gefäßchirurgisch/endokrin-chirurgischer Kombinationseingriff]) zusätzlich rechtfertigte. Postoperativ erfolgte bei aufgetretenem Serom die konservative Behandlung sowie die regelmäßige Duplexsonographie als geeignete und weithin verfügbare Bildgebung zur Verlaufskontrolle, die die regelrechte Befundkonstellation nach Rekonstruktion des betroffenen Gefäßsegments, insbesondere die einwandfreie Perfusion im Bereich des ausgeschalteten Venenaneurysmas demonstrierte.
• Beim Pseudoxanthoma elasticum handelt es sich um eine seltene erbliche Erkrankung (auch Grönblad-Strandberg-Syndrom, autosomal-dominant oder -rezessiv vererbt, bei der die elastischen Fasern des Bindegewebes durch Einlagerung von Mineralsalzen (Calcium) verändert werden; die Fasern werden brüchig und zerfallen in kurze Bruchstücke). Das legt die mögliche etiopathogenetische Mitbeteiligung für eine aneurysmatische Manifestation nahe, wobei in Anbetracht der nicht erfolgten genetischen Untersuchung ein kausaler Zusammenhang nicht zwangsläufig und definitiv abgeleitet werden kann. Intraoperativ ließen sich jedenfalls keine besonders brüchigen Gefäßwände eruieren. Prinzipiell ist anzunehmen, dass die Hyperkalzämie im Rahmen des pHPT das Pseudoxanthoma elasticum negativ beeinflussen kann.
• Die Histopathologie zeigt üblicherweise am ehesten eine Verdickung und Fibrosierung der Intima [9]. Im dargestellten Kasus wurde über Texturstörungen und luminale Anteile eines Parietalthrombus ohne Anhalt für Infektion oder Malignität im Pathologiebefund berichtet. Auch diese Charakteristika bestätigten die klinisch, bildgebend und intraoperativ erhobenen Befunde und die abgeleitete Diagnose.

Als limitierend ist der begrenzt zu erzielende befundspezifisch ausgerichtete Erfahrungserwerb durch den berichteten, wenn auch repräsentativen Einzelfall und die eher selten vorkommende Befundkonstellation anzuführen. Bisher sind lediglich 2 Fallserien (n = 39 [1]; n = 5 [9]) neben Einzelfällen [2] in der zugänglichen medizinisch-wissenschaftlichen Literatur zu ermitteln.

Abb. 5: Intraoperativer Situs – erfolgte tangentiale Resektion
des Aneurysmas (5a; links)
und Raffungsnaht auf 10 cm
Länge (5b, rechts)
(Fotos: Bilderfundus des Arbeitsbereiches Gefäßchirurgie; Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Transplantationschirurgie; Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.)

Abb. 6: Postoperative Duplexsonographiekontrolle
3 Monate nach stationärer
Entlassung (6a, links: longitudinal/
6b, rechts: transversal) mit regelrechten Verhältnissen des rekonstruierten venösen Gefäßsegments
(Fotos: Bilderfundus des Arbeitsbereiches Gefäßchirurgie; Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Transplantations-chirurgie; Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.)

• Ein Aneurysma ist eine lokale Aussackung eines Blutgefäßes, die sich aufgrund einer Schwächung oder Schädigung der Gefäßwand entwickelt.
• Venöse Aneurysmen sind im Vergleich zum arteriellen System extrem selten.
• Die Lokalisation der venösen Aneurysmen ist am ehesten vom venösen Hochdruck abhängig.
• Zur Diagnose eines venösen Aneurysmas sowie zur postoperativen Verlaufskontrolle ist die Duplexsonographie sehr gut geeignet.
• Die operative Behandlung der venösen Aneurysmen ist abhängig von der Lokalisation und der Symptomatik – ggf. kann bei Vertretbarkeit eine simultane operative Versorgung mit Begleitbefunden erfolgen.
• Die Histologie zeigt am ehesten eine Verdickung und Fibrosierung der Intima.
• Das V.-jugularis-interna-Aneurysma ist eine seltene Entität – die OP-Indikation wird in Abhängigkeit von der:
  i) Lokalisation – am Hals und im Kopf nur bei Symp-tomatik oder kosmetischen Problemen bzw. im Zusammenhang mit anderen Krankheitsbildern (wie im vorliegenden Fall) sowie
  ii) Symptomatik (Schwellung, Rötung, Schmerzen)
  gestellt.
• Da es sich um eine Rarität handelt, liegt nur spärliche statistische Evidenz vor.
• Wenn das NSD-Adenom nicht gewesen wäre, hätte man nach Literaturempfehlung mit hierzu herangezogenen Argumenten und Risiken nicht operieren müssen, wie es nahezuliegen scheint.

Korrespondenzanschrift:

Prof. Dr. med. habil. Z. Halloul
Arbeitsbereich Gefäßchirurgie
Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und
Transplantationschirurgie
Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.
Leipziger Straße 44
39120 Magdeburg
Tel.: 0391/67 15 666
E-Mail: Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein.

1. Calligaro KD, Ahmad S, Dandora R, Dougherty MJ, Savarese RP, Doerr KJ, McAffee S, DeLaurentis DA (1995) Venous aneurysms: surgical indications and review of the literature. Surgery 117: 1–6
2. Corvalan J, Al-Odeh F, Görtz H (2020) Aneurysma der Vena jugularis externa – Fallbericht einer seltenen Entität. Gefässchirurgie 25: 466–468
3. Ekim H, Kutay V, Tuncer M, Gultekin U (2004) Management of primary venous aneurysms. Saudi Med J 25: 303–307
4. Essa M, Meyer F, Halloul Z (2020) Interdisciplinary Management of Diverse Non-Varicose Venous Diseases. German Med J Nr. 26 Digital Edition / eBook 1_2020 (www.german-medical-journal.eu) ISSN 1869-7836
5. Gillespie DL, Villavicencio JL, Gallagher C, Chang A, Hamelink JK, Fiala LA, O'Donnell SD, Jackson MR, Pikoulis E, Rich NM (1997) Presentation and management of venous aneurysms. J Vasc Surg 26: 845–852
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7. Pfabe F (2012) Aneurysma der Vena jugularis interna als seltene Ursache einer schmerzlosen Halsschwellung. Zeitschrift fur Gefassmedizin 9: 16–19
8. Sauerland H, Garlipp B, Wex C, Häusler I, Arndt S, Rabczak I, Urbach A, Meyer F (2019) Ungewöhnliche Differenzialdiagnose einer suspekten inguinalen/femoralen Herniation im Wochenbett. Der Gynäkologe 52(8): 633-636
9. Schatz IJ, Fine G (1962) Venous aneurysms. N Engl J Med 266: 1310–1312
10. Weiske N, Gebauer T, Bürger T (2015) Klinische Bedeutung und Therapie venöser Aneurysmen der unteren Extremitäten. Zentralbl Chir 140: 530–534

Foto: privat

Pseudoaneurysmen sind eine mögliche und durchaus bekannte als auch gefürchtete Komplikation bei Arterienwandalteration der oberen und unteren Extremität wie z. B. durch Traumata diverser Genese und Schädigungsmechanismen (Druck, Kompression, Dehnung, Schnittverletzung, Fraktur, iatrogen etc.). In der Pädiatrie sind Pseudoaneurysmen hauptsächlich mit Traumata nach Knochenbruch oder chirurgisch-iatrogenem Schaden assoziiert.

Ziel des wissenschaftlichen „Case reports“ war es, den kinderchirurgischen Fall eines Mädchens mit posttraumatisch nach suprakondylärer Humerusfraktur im Intervall entwickeltem Pseudoaneurysma der A. brachialis dextra, basierend auf
i) gewonnenen klinischen Erfahrungen im fallspezifischen Management und
ii) selektiven Referenzen der aktuellen medizinisch-wissenschaftlichen Literatur
zu veranschaulichen.

Anamnese
Das 6-jährige Mädchen war mehrere Stunden vor der primären Konsultation in der Kindertagesstätte von der Schaukel auf den rechten Ellenbogen gestürzt. Sie berichtete hiernach über Schmerzen und Schwellung am rechten Oberarm. Primär wurde sie mit einer deutlichen Fehlstellung im Bereich des rechten Ellenbogens in einem Krankenhaus der Basisversorgung vorgestellt und anschließend zur fachspezifischen operativen Versorgung ins hiesige Klinikum verlegt.

Klinischer Befund
Klinisch zeigten sich eine Achsverschiebung und ausgeprägte Schwellung am rechten Ellenbogen – bis zum proximalen Unterarm sowie distalen Oberarm reichend – mit functio laesa, ohne Kompartmentsyndrom, Schonhaltung in Pronation und ohne Druckschmerz. Die Supination war schmerzbedingt nicht möglich, das Handgelenk passiv frei beweglich und der Puls der A. radialis dextra (klinisch) nicht palpabel.

Diagnostik
Die Röntgennativaufnahmen des rechten Ellenbogengelenks in 2 Ebenen zeigten eine dislozierte suprakondyläre Humerusfraktur (Abb. 1, Seite 16). Doppler-sonografisch war eine Durchblutungsstörung der A. radialis nachweisbar mit reduzierten Pulskurven. Das stationäre Aufnahmelaborprofil ergab eine auffällige Leukozytose von 14,3 Gpt/l.

Abb. 1: Die initiale Röntgen-Untersuchung des Ellenbogengelenks seitlich zeigte eine dislozierte suprakondyläre Humerusfraktur
(Foto: Klinik für Radiologie und
Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Magdeburg A.ö.R.)

Primäre Therapieentscheidung
Nach entsprechender Operationsvorbereitung wurden noch am Unfalltag die geschlossene Reposition und folgende 2-Kirschner-Draht-Osteosynthese in Allgemeinanästhesie durchgeführt. Dazu erfolgte die perioperative Antibiotikagabe mit Ceftriaxon i. v.

Unmittelbar postoperativer Verlauf
Die Doppler-Sonografiekontrolle am ersten postoperativen Tag zeigte erneut eine Durchblutungsstörung (Abb. 3 A – B, Seite 17).

Sekundäre Therapieentscheidung
Daraufhin erfolgte die konsiliarische Vorstellung in der Gefäßchirurgie mit folgender Entscheidung zum multidisziplinären Revisionseingriff, da bei der Patientin eine Pulslosigkeit im Handgelenksbereich
(A. radialis, A. ulnaris, A. brachialis) rechts bei Z. n. geschlossener Reposition der suprakondulären Humerusfraktur rechts bestand. Unter dem Verdacht auf eine Gefäßverletzung der A. brachialis war die notfallmäßige Freilegung vorzunehmen.

Operatives Vorgehen: offen-gefäßchirurgischer Eingriff mit interdisziplinärem kinder- und gefäßchirurgischen Op-Team
Schnittführung in der rechten Ellenbeuge mit eingebluteter Subcutis. Die A. brachialis war nach Entfernung eines Kirschner-Drahtes zu identifizieren – es zeigte sich insbesondere, dass die A. brachialis
in dem Knochenspalt eingeklemmt war. Durch Auseinanderdrängen des Knochenspaltes konnte das Gefäß freigelegt und das Hämatom ausgeräumt werden, wodurch sich die perforierte Wandläsion der A. brachialis dextra darstellte (Abb. 2), die mit 7-0 Prolene-Naht (Ethicon, Norderstedt/Deutschland) versorgt wurde. Die Arterie zeigte sich gut pulsierend. Einlage von Gelasponstreifen ins OP-Gebiet und Platzierung einer Mini-Redon-Drainage in die rechte Ellenbeuge. Anschließend erfolgte der schichtweise Wundverschluss subkutan mittels Vicryl 3-0 (Ethicon), Hautverschluss mit einem resorbierbaren Faden (5-0) Einzelknopfnaht, gefolgt von Wunddesinfektion und sterilem Verband. Anlage einer Gipsschiene durch den Kinderchirurgen. Die postoperative Kontrolle mittels Doppler-Sonde zeigte gut detektierbare Pulse der A. radialis und A. ulnaris rechts.

Abb. 2: Intraoperativer Op-Situs eines
ähnlichen Falles: Frakturspalt (gelber Pfeil)
und thrombosierter verletzter Gefäßabschnitt (schwarzer Pfeil) der A. brachialis
(Foto: mit freundlicher Genehmigung von
Prof. Dr. Halloul, Arbeitsbereich Gefäßchirurgie, Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.)

Sekundär-postoperativer Verlauf
Postoperativ wurde die Patientin auf die Kinderintensivstation übernommen. Eine Analgesie erfolgte mittels Ibuprofen und Paracetamol gewichtsadaptiert. Im stationären Verlauf war nur ein langsames Abschwellen im OP-Bereich zu verzeichnen trotz konsequenter Hochlagerung des rechten Arms, lokaler Kühlung und kontinuierlicher Durchblutungsüberwachung (bei zügiger Entfernung der Mini-Redon-Drainage).

In der postoperativen Doppler-Sonografiekontrolle zeigte sich die regelrechte Durchblutung der arteriellen Gefäße am rechten Arm.

Verlaufsmaßnahmen
Nach deutlichem Rückgang der Weichteilschwellung sowie bei intakter peripherer Durchblutung und Sensomotorik wurde die Patientin 3 Tage postoperativ mit Anlage eines Oberarm-Cast-Verbandes entlassen.

Abb. 3 (A – C): Sonografie-Kontrolle nach geschlossener Reposition und Drahtspickung der Humerusfraktur
(Fotos: Arbeitsbereich Gefäßchirurgie, Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.)

A) Doppler-Sonografie am ersten postoperativen Tag – zeigt Verschlechterung der systolischen Spitzenfrequenz (FS) der A. radialis dextra

C) Doppler-Sonografie am Entlassungstag – zeigt Verbesserung des FS der rechten Armarterien.

B) Farbkodierte Duplex-Sonografie am ersten postoperativen Tag – zeigt Anprall der A. brachialis dextra und Verschlechterung des Abflusses in die A. radialis detxra

Weiteres Procedere
Eine Wiedervorstellung in der hiesigen kinderchi-rurgischen Ambulanz am 7. postoperativen Tag zur Wundkontrolle ergab keine Auffälligkeiten, die Sen-somotorik war intakt. Die postoperative Doppler-Sonografiekontrolle zeigte deutlich verbesserte Flusskurven (Abb. 3 C). Die Röntgenkontrolle nach
2 Wochen zeigte eine regelrechte Frakturstellung. Schulfähigkeit wurde nach abgeschlossener Wundheilung – nach 4 Wochen postoperativ – ausgesprochen. Eine Schulsportbefreiung wurde für ein halbes Jahr empfohlen.

Art und Intensität des Traumas bestimmen die Symptomatik der Gefäßverletzung. Beim direkten schar-fen Trauma ist die Schädigung von der Adventitia zur Intima gerichtet. Beim direkten stumpfen Trauma (Kontusion, Kompression) ist sie umgekehrt. Bei partiellen Wandläsionen (Grad II nach Linder und Vollmar) dominiert die Blutung, bei vollständiger Lumendurchtrennung (Grad III) treten Kontraktionen der Arterienstümpfe auf und es kommen Ischämiezeichen hinzu. Bei stumpfen Traumen mit Intimaeinrissen (Grad I) treten meist keine Symptome auf. Sind Intima und Media betroffen (Grad II), kann sich innerhalb von Stunden eine Thrombose mit peripherer Ischämie entwickeln. Bei kompletter Zerquetschung (Grad III) kommt es praktisch immer zum akuten Gefäßverschluss (1).

Pseudoaneurysmen entstehen durch eine Unterbrechung der Kontinuität der Arterienwand und stehen am häufigsten im Zusammenhang mit einem Pene-trationstrauma, einer Arterienwandentzündung oder iatrogenen Ursachen. Sie unterscheiden sich von echten Aneurysmen dadurch, dass eine oder mehrere Schichten der Arterienwand davon fehlen. Die Häufigkeit peripherer arterieller Pseudoaneurysmen ist an den oberen Extremitäten geringer als an den unteren Extremitäten und die häufigste Ursache ist eine Schuss- oder Stichwunde. Durch die Zerstörung der Gefäßwand bildet sich ein Hämatom neben der beschädigten Arterie. Das entwickelnde Hämatom umhüllt den beschädigten Teil der Arterie und beeinträchtigt die Durchblutung. Periphere Arterien sind besonders anfällig für diese Art von Erkrankungen und Komplikationen, da sie ausschließlich von Weichgewebe umgeben und daher nicht ausreichend geschützt sind.

Die meisten veröffentlichten Fälle von Pseudoaneurysmen der oberen Extremitäten bei Erwachsenen berichteten über ein penetrierendes Trauma als Hauptursache (2). In der pädiatrischen Patientenklientel sind Knochenbrüche eine weitere wesentliche Ursache. Es ist wichtig, ein Pseudoaneurysma bei der Beurteilung pädiatrischer Patienten mit posttraumatischer Schwellung an den oberen oder unteren Extremitäten mit in Betracht zu ziehen, obwohl sie nur sehr selten bei pädiatrischen Patienten vor-kommen und bei der klinischen Untersuchung auch übersehen werden können (3).

Als hochzuverlässige diagnostische Instrumente zur Detektion und Beurteilung von Pseudoaneurysmen werden die Doppler- und Duplex-Sonografie (4) sowie die Angiografie eingesetzt. Die selektive Arteriografie der oberen Extremität ist der Goldstandard (5). Trotzdem war die Duplex- und Doppler-Sonografie in unserem Fall suffizient.

Als Limitation ist anzuführen, dass es sich beim berichteten Fall „lediglich“ um die Schilderung eines Einzelfalles handelt und die meisten der vorliegenden Studien zumeist kleine retrospektive Fallserien ohne Kontrollgruppe darstellen. Dennoch sind im klinisch-spezifischen Vorgehen des vorgestellten Falls im Zusammenhang mit der wissenschaftlich relevanten Literatur wertvolle Erfahrungen im Diagnose-bezogenen Fallmanagement eruiert worden.

Obwohl selten, entstehen Pseudoaneurysmen an der oberen Extremität an Arterien distal der A. axilla-ris zumeist bei pädiatrischen Patienten als Komplikation von Knochenbrüchen. Sie können mit verschiedenen Komplikationen wie Ruptur und Blutung oder Thromboembolien verbunden sein, die in letzter Konsequenz Auswirkungen bis zu Gangrän und Amputation haben können. Daher sind die stetige klinische Kontrolle und geeignete diagnostische Verfahren wie Duplex-Sonografie und MRT-Angiografie mit Volumendarstellung wichtig, um Alterationen des Blutflusses zu erkennen und zu objektivieren als auch ggf. eine sorgfältig geplante chirurgische Behandlung anzuschließen. Wenn in der Frakturregion eine Schwellung auftritt, sollte an ein Pseudoaneurysma gedacht werden, um nachteilige Konsequenzen und Komplikationen zu vermeiden.

Korrespondenzanschrift:
OA. Dr. med. U. Barth
Arbeitsbereich Gefäßchirurgie
Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Transplantationschirurgie
Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.
Leipziger Straße 44, 39120 Magdeburg
Tel.: 0391/67 15 675, Fax: 0391 67 15541
E-Mail: Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein.

Fotos: privat

1. Piatek S, Bürger T, Halloul Z, Westphal T, Holmenschlager F, Winckler S. [Arterial vascular injuries in fractures and dislocations]. Zentralbl Chir 2001;126(5):379-84.
2. Ho PK, Weiland AJ, McClinton MA, Wilgis EF. Aneurysms of the upper extremity. J Hand Surg [Am] 1987; 12:39–46.
3. Gu A, Kam AJ. A rare pediatric case of posttraumatic pseudoaneurysm: case report and literature review. Pediatr Emerg Care 2017; https://doi.org/10.1097/PEC.0000000000001236.
4. Barth U, Granowski D, Stephan-Falkenau S, Bönicke P, Lehmann M, Meyer F. [Unclear swelling and redness after a clavicle fracture]. Chirurgie (Heidelb) 2023;94(4):361-4.
5. Clark ET, Mass DP, Bassiouny HS, Zarins CK, Gewertz BL. True aneurysmal disease in the hand and upper extremity. Ann Vasc Surg 1991;5:276–81.

Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine innovative und vielversprechende Immuntherapie, die auf gentechnisch veränderten T-Zellen mit synthetischen, chimären Antigenrezeptoren („CAR“s) basiert.

Durch die Zulassung neuer Produkte konnte sie an der Universitätsmedizin Halle in den letzten Jahren zunehmend in die klinische Routine der Versorgung von Patienten mit B-Zell-Lymphomen und Multiplem Myelom integriert werden.

Dr. Judith Schaffrath

Die CAR-T-Zell-Therapie stellt eine neue Möglichkeit zur Behandlung maligner Erkrankungen dar. Diese spezifische Zelltherapie nutzt gentechnisch veränderte autologe T-Zellen zur gezielten Zerstörung von Tumorzellen.

Normalerweise präsentieren Zellen im menschlichen Körper Antigene auf ihrer Zelloberfläche gebunden an Moleküle der Human Leukocyte Antigens (HLA). Ein T-Lymphozyt mit passendem T-Zellrezeptor erkennt ein solches HLA-gebundenes Antigen und wird hierdurch aktiviert. Für diese Aktivierung sind aber zwingend kostimulatorische Signale notwendig, die z. B. durch auf T-Zellen exprimiertes CD28 vermittelt werden. Aktivierte T-Zellen sind dann in der Lage, die Antigen exprimierenden Zellen zu lysieren. Tumorzellen regulieren die Erkennung durch das Immunsystem herunter, z. B. indem sie die Expression kostimulatorischer Moleküle oder von HLA verringern und so der Erkennung durch die T-Zellen entkommen.

Um dem entgegenzuwirken, werden bei der CAR-T-Zell-Therapie den Patienten autologe T-Zellen entnommen und genetisch modifiziert, sodass sie einen Chimären Antigenrezeptor (CAR) auf ihrer Oberfläche exprimieren. Der CAR besteht aus einer extrazellulären antigenbindenden und einer intrazellulären stimulatorischen Domäne (z. B. CD28) sowie einer oder mehrerer intrazellulärer kostimulatorischer Domänen. Dadurch werden die Antigenbindung und die Zellaktivierung „kurzgeschlossen“. Es reicht dann die einfache, HLA-unabhängige Erkennung des speziellen Antigens aus, um diese CAR-T-Zellen zu aktivieren, eine spezifische Immunantwort auszulösen und die Tumorzelle abzutöten (Kochenderfer et al. 2015).

Der prinzipielle Ablauf ist in Abbildung 1 dargestellt. Bei Patienten mit gestellter Indikation zur CAR-T-Zell-Therapie werden ohne Vorbehandlung in einer Apherese – diese kann ambulant erfolgen – Leukozyten des peripheren Blutes gewonnen. Diese Zellen werden direkt an den Hersteller versandt. Bei den herstellenden Firmen erfolgt dann die genetische Modifikation der T-Lymphozyten mit dem CAR-Konstrukt, gegebenenfalls die Expansion der Zellen unter Reinraumbedingungen und die Qualitätstestung des Produktes. Fällt diese positiv aus, kann das Produkt auf Anforderung des Zentrums an dieses geliefert werden.

Entscheidend bei diesem Schritt ist die Gewinnung einer ausreichenden Menge von vitalen T-Lymphozyten. Dies kann z. B. durch eine vorangegangene Behandlung mit bestimmten Substanzen (siehe Tabelle 1, S. 16) beeinträchtigt werden (Korell et al. 2020). Ausgehend von den aktuellen und absehbaren Indikationsstellungen für CAR-T-Zellen ergibt sich damit der Bedarf für eine frühzeitige Absprache mit dem CAR-T-Zell-Therapiezentrum um Verzögerun­gen zu vermeiden.

Parallel zur Herstellung erfolgt die Vorbereitung der Patienten. Angesichts des Nebenwirkungspotenzials zählen hierzu Voruntersuchung und gegebenenfalls Behandlungen zur Sicherstellung einer Freiheit von Infektionen und ausreichender kardiopulmonaler Funktion. Entscheidend ist jedoch vor allem die Behandlung der Grunderkrankung. Je nach Remissionsstatus erfolgt lediglich eine Beobachtung oder aber eine überbrückende Therapie, um eine möglichst gute Remission zu erhalten.

Abbildung 1: Prinzipieller Ablauf der CAR-T-Zell Herstellung und Behandlung

Die Effektivität der CAR-T-Zell-Therapie ist umso höher, je geringer die Erkrankungslast bei Gabe des Produktes ist (Dean at al. 2020; Vercellino et al. 2020). Auch aus diesem Grund ist eine frühzeitige und enge Kommunikation zwischen behandelnden Hämatologen und CAR-T-Zell-Therapiezentrum sinnvoll.

Vor Gabe der CAR-T-Zellen erfolgt eine lymphodepletierende Chemotherapie zumeist mit Cyclophosphamid und Fludarabin über fünf Tage. Die eigentliche Gabe der Zellen erfolgt unter stationären Bedingungen, da ab Gabe gravierende Komplikationen auftreten können. Zu diesen zählen vor allem ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS) und das sogenannte Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS). Beide erfordern eine spezifische Diagnostik mit mehrmaligem Monitoring pro Tag und gegebenenfalls eine unverzügliche Therapie unter Einsatz des Interleukin-6-Rezeptor-Antagonisten Tocilizumab und gegebenenfalls Notwendigkeit der intensivmedizinischen Betreuung (Yacoub-Agha et al. 2020). Beide Komplikationen treten vor allem bis Tag zehn nach Gabe der Zellen auf, die neurologischen Nebenwirkungen können jedoch auch noch mehrere Wochen nach CAR-T-Gabe einsetzen.

Zusätzlich zu diesen akuten Toxizitäten kommt es bei Patienten nach CAR-T-Zell-Therapie teilweise zu langfristigen Zytopenien mit einem typischen biphasischen Verlauf, die unter dem Begriff „Immuneffektorzell-assoziierte Hämatotoxizität“ (ICAHT) zusammengefasst werden. In Kombination mit Hy­po­gamma­globulinämie und B-Zell-Aplasie führen so­wohl gegen CD19 als auch gegen BCMA ausgerichtete CAR-T-Zell-Therapien zu teils langanhaltenden kombinierten Störungen der zellulären und humoralen Immunität und erhöhen dadurch auch langfristig das Risiko schwerer Infektionen (Rejeski et al. 2023, Wang et al. 2021).

Inklusive lymphodepletierender Therapie sind die Patienten damit zumeist für 15 bis 20 Tage in stationärer Betreuung. Anschließend erfolgt eine strukturierte Nachsorge am CAR-T-Zell-Therapiezentrum und durch die betreuenden Hämatologen.

Während die Gewinnung der autologen Zellen und die Gabe der CAR-T-Zellen an den hierfür qualifizierten Kliniken durchgeführt wird, erfolgt die eigentliche Herstellung durch pharmazeutische Unternehmen (siehe Abbildung 1, S. 15). Die Produktion ist aufwendig und das CAR-T-Zellprodukt entsprechend kostenintensiv. Angesichts dieses logistisch und auch arzneimittelrechtlich komplexen Ablaufs, werden die Zentren durch die herstellenden Firmen qualifiziert. Zugleich müssen die Zentren die Vorgaben des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) erfüllen, um eine Vergütung für die Kosten der Gesamtbehandlung (aktuell ca. 250 – 300T €) zu erhalten.

Zusammenfassend besteht die Herausforderung bei der CAR-T-Zell-Therapie neben der Logistik der Herstellung und dem Management der Nebenwirkungen vor allem im frühzeitigen Erkennen der Patienten mit absehbarer Indikation zur CAR-T-Zell-Therapie und der entsprechenden Abstimmung zwischen behandelnden Hämatologen und CAR-T-Zell-Therapiezentrum.

Tabelle 2: Aktuell für die Behandlung von Lymphomen in Deutschland zugelassene CAR-T-Zell-Therapien mit Zielantigen und Indikationen

Tabelle 3: Ausgewählte Kriterien, die für eine perspektivisch indizierte CAR-T-Zell-Therapie und eine frühzeitige Vorstellung im CAR-T-Zell-Zentrum sprechen

Tabelle 4: Ausgewählte Voruntersuchungen vor CAR-T-Zell-Therapie, gegebenenfalls weitere patientenindividuelle Untersuchungen

Aktuell sind in Deutschland die in Tabelle 2 (S. 17) dargestellten sechs CAR-T-Zell-Produkte zugelassen. Für jedes dieser Produkte muss das jeweilige Zentrum eine spezifische Qualifizierung durch den jeweiligen Hersteller durchlaufen. So sind am Universitätsklinikum Halle (Saale) fünf dieser Produkte verfügbar (Breyanzi®, Yescarta®, Kymriah®, Tecartus®, Abecma®). Damit stehen für alle, derzeit mit zugelassenen CAR-T-Zellprodukten behandelbaren Indikationen – Diffus großzelliges B-NHL, Akute Lymphatische Leukämie, Follikuläres Lymphom, Mantelzelllymphom, Multiples Myelom – CAR-T-Zellprodukte in Sachsen-Anhalt zur Verfügung.

Mit Remissionsraten von bis zu 80 % stehen mit den CAR-T-Zellen insbesondere für refraktäre und rezidivierte Lymphomerkrankungen neue effektive Therapielinien zur Verfügung. Weitere Indikationen zur CAR-T-Zell-Therapie werden erwartet. Außerhalb dieser Indikationen kann gegebenenfalls in Abstimmung mit dem CAR-T-Zell-Therapiezentrum und Antragstellung auf Kostenübernahme bei den Kostenträgern eine Therapie mit CAR-T-Zellen erfolgreich durchgeführt werden.

Zur optimalen Planung einer CAR-T-Zell-Therapie ist die frühe Vorstellung im CAR-T-Zell-Therapiezentrum wichtig, da der Prozess bis zur Applikation einige Wochen bis Monate benötigen kann. Bestimmte Kriterien helfen, an Lymphomen erkrankte Patienten frühzeitig für eine perspektivisch in Frage kommende CAR-T-Zell-Therapie zu identifizieren (siehe Tabelle 3, S. 17). Um die CAR-T-Zell-Gabe optimal auf den Therapieplan der Patienten abzustimmen, muss im weiteren Verlauf eine enge Abstimmung zwischen primären Behandelnden und CAR-T-Zell-Therapiezentrum erfolgen. Die in Tabelle 4 (S. 17) aufgeführten Voruntersuchungen vor CAR-T-Zell-Therapie sind notwendig zur Patientenauswahl und Therapiesteuerung und erfolgen in Abstimmung von primären Behandelnden und dem CAR-T-Zell-Therapiezentrum.

Wichtig ist, dass auch Patienten, die nicht für eine allogene Blutstammzelltransplantation geeignet sind, von einer CAR-T-Zell-Therapie profitieren können, da diese in der Regel mit deutlich geringeren akuten und Langzeitnebenwirkungen behaftet ist (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Indikationen zur CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit großzelligen B-zelligen-Lymphomen (LBCL); umfasst Diffuses Großzelliges B-Zell-Lymphom mit allen Subtypen, hochgradige B-Zell-Lymphome (HGBCL), nicht anderweitig spezifiziert (NOS) oder mit MYC und BCL2 und /oder BCL6 Translokation, primär mediastinale B-Zell-Lymphome (PMBCL), follikuläre Lymphome WHO Grad 3B (FL3B) und transformierte indolente Lymphome (tFL)

Tabelle 5: Prinzipieller Nachsorgeplan für Patienten nach CAR-T-Zell-Therapie

Ziel der Nachsorge ist die frühzeitige Erkennung und Therapie von Komplikationen der CAR-T-Zell-Therapie wie Infektionen und Toxizitäten sowie eines eventuellen Progresses/Rezidivs der Grunderkrankung. Darüber hinaus soll die zeitnahe Dokumentation des Krankheitsstatus und möglicher Komplikationen gesichert werden. Häufige Komplikationen nach CAR-T-Zell-Therapie sind:

• Cytokine-Release-Syndrom (CRS)
• Neurotoxizität (Immune-Effector-Cell-associated-Neurotoxicity-Syndrome, ICANS)
• Hämatotoxizität (Immune effector cell–associated hematotoxicity, ICAHT)
• Hypogammaglobulinämie
• Infektionen mit bekapselten Erregern und Viren
• febrile Neutropenie, Sepsis (Rejeski et al. 2023, Yakoub-Agha et al. 2020)

Nach der CAR-T-Zell-Gabe verbleiben die Patienten zunächst für mindestens zehn Tage in stationärer Behandlung. Anschließend erfolgt während der ersten 100 Tage nach CAR-T-Zell-Infusion die Nachsorge über die Ambulanz des CAR-T-Zell-Zentrums. Dabei ist im ersten Monat eine Vorstellung mindestens einmal pro Woche, bis Tag +100 meist einmal alle zwei Wochen notwendig. Die weitere Betreuung erfolgt je nach klinischem Bedarf und notwendi­gen Staging-Untersuchungen in Zusammenarbeit mit den zuweisenden ambulanten Hämatoonkologen (siehe Tabelle 5) (Bonifant et al. 2016).

Nachsorge und Staging der hämatologisch-onkologischen Grunderkrankung erfolgen nach den erkrankungsspezifischen Empfehlungen. In der Regel sollten alle Patienten 1, 3, 6 und 12 Monate nach ihrer CAR-T-Zell-Infusion ein Restaging ihrer vorbekannten Erkrankungsmanifestationen mittels Bildgebung (CT, MRT oder PET-CT) sowie gegebenenfalls einer Knochenmarkpunktion erhalten. Die Erreichbarkeit des CAR-T-Zell-Therapiezentrums innerhalb von zwei Stunden muss im ersten Monat nach Therapie gewährleistet sein. Allen Patienten wird bei Entlassung ein produktspezifischer Patientenpass ausgehändigt, in dem die wichtigsten Therapieinformationen, das Verhalten beim Auftreten von Komplikationen und Notfallnummern vermerkt sind.

Die möglichen Langzeitkomplikationen entsprechen den Komplikationen nach Chemo- und Zelltherapie wie Zweitmalignome, Autoimmunerkrankungen und kardiovaskuläre Störungen. Ambulante (Krebs-)vorsorgeuntersuchungen sollten leitliniengerecht durchgeführt werden. Impfungen können in Rücksprache mit dem CAR-T-Zell-Therapiezentrum in individueller Abwägung analog der aktuellen AGIHO-Empfehlungen für Patienten nach autologer SZT durchgeführt werden (Hayden et al. 2022).

Korrespondierende Autorin:
Dr. Judith Schaffrath
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Universitätsklinik für Innere Medizin Halle IV,
Hämatologie/Onkologie; Universitätsmedizin Halle
Ernst-Grube-Straße 40
06120 Halle

Tabellen/Grafiken: atelier42, Halle (Saale)

Literatur

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Ralf Ludwig, Universität Rostock, Institut für Chemie, Physikalische und Theoretische Chemie

Zuerst erschienen in Forschung & Lehre 9/23

Disruptive Forschung kommt öffentlich mit einem lauten Knall daher. Sie wirkt beeindruckend, erfolgreich. Dabei leistet gerade die Forschung in kleinen Schritten, die inkrementelle Forschung, Antworten auf viele gesellschaftlich drängende Fragen.

„Die Vermessung der Welt“ unternahmen die berühmten Wissenschaftler Alexander von Humboldt und Carl Friedrich Gauß in Daniel Kehlmanns gleichnamigem Roman auf ihre eigene Weise. Heute, etwa 200 Jahre später, würden diese Riesen der Wissenschaft und deren Leistung selbst vermessen. Mit der Scientometrie würde Maß genommen – und beide wohlmöglich für zu klein befunden. Aus Giganten würden Zwerge der Wissenschaft. Denn die Aktivität und Produktivität würde gemessen in Impact-Faktoren, H-Indices, Altmetrics und Drittmitteleinwerbung.

Jetzt hat ein neuer Index zur Vermessung wissenschaftlicher Leistung Aufsehen erregt: Der CD-Index, C steht für „Consolidation“ und D für „Disruption“. Beide Begriffe stammen aus der Ökonomie.

Prof. Ralf Ludwig
(Foto: ITMZ/Universität Rostock)

Veröffentlichungen und Patente zwischen 1945 und 2010 wurden danach ausgewertet, wie „disruptiv“ die Wissenschaft sei. Das ernüchternde Ergebnis: auf allen untersuchten Gebieten wie der Physik, den Lebenswissenschaften oder Sozialwissenschaften sei der CD-Index drastisch gesunken, um bis zu 90 Prozent. Das alarmiert Journalismus, Wissenschaftsmanagement und Politik: Wo bleibt der nächste Einstein? Müssen wir unser Fördersystem überdenken? Haben wir zu viel Geld in zu wenig Ergebnis gesteckt?

Aber was soll „disruptive“ Wissenschaft überhaupt sein? Durch die Relativitätstheorie ist die klassische Mechanik nicht hinfällig geworden und auch Newton stand nach eigenem Bekunden schon auf den Schultern von Riesen. Watson und Crick haben mit der DNA ein großartiges Strukturmotiv gefunden, die Wissenschaft revolutioniert haben sie damit nicht. Ungesagt bleibt zudem, dass beide das Experimentieren gerne anderen überließen und sich sogar mit fremden Federn geschmückten. Von guter wissenschaftlicher Praxis konnte hier nicht die Rede sein.

Und was soll demgegenüber „Consolidation“ in der Wissenschaft bedeuten? In der deutschen Übersetzung wird gleich abwertend von „inkrementeller“ Wissenschaft gesprochen. Die Crispr-Technik oder sogenannte Genschere sei inkrementell, weil die grundlegenden Arbeiten bereits 20 Jahre zurücklägen. Ebenso die Entwicklung der wirksamen Impfstoffe gegen Corona, weil die zugrundeliegende mRNA-Technik schon 30 Jahre alt sei. Wenn das „inkrementelle“ Wissenschaft ist: Sollten wir nicht mehr davon haben?

Bei genauer Betrachtung wird es die „inkrementelle“ Wissenschaft sein, die wesentlich zur Problemlösung beitragen wird und deshalb ein positives Ansehen verdient. Dies sei anhand vier konkreter Beispiele aus der lesenswerten Agenda 2030 der Vereinten Nationen aufgezeigt.

Wenn wir heute mit dem Ziel Nr. 2 der UN-Agenda mehr Ernährungssicherheit auf unserem Globus fordern, dann hängt dies entscheidend von einem großtechnischen chemischen Verfahren ab. Im berühmten Haber-Bosch-Prozess wird aus atmosphärischem Stickstoff und Wasserstoff bei hohen Drücken und Temperaturen unter Zuhilfenahme eines eisenhaltigen Katalysators Ammoniak gewonnen.

Das bedeutende Chemieverfahren mit einem Produktionsausstoß von mehr als 150 Millionen Tonnen im Jahr 2017 deckt fast die gesamte weltweite Produktion. Ammoniak wird überwiegend für die Herstellung von Düngemitteln verwendet und trägt damit wesentlich zur Ernährung der Weltbevölkerung bei.

Die Fixierung von Stickstoff aus der Atmosphäre für die Herstellung von Düngemitteln wurde in den zwanziger Jahren des letzten Jahrhunderts als „Brot aus der Luft“ gefeiert. Fritz Haber erhielt dafür 1918 den Nobelpreis, Carl Bosch 1932 für die Entwicklung des industriellen Prozesses, Gerhard Ertl in 2006 für die vollständige Aufklärung der Reaktionsmechanismen. Von der Grundlagenforschung zur Anwendung und wieder zurück. Aus erkenntnisgewinnender Forschung wurde erkenntnisnutzende Forschung. Ein Beispiel für gelungenen Wissenstransfer.

Und damit dürfen wir nicht aufhören. Aus heutiger Sicht wirft die Ammoniak-Synthese Probleme auf. Hohe Temperaturen und Drücke können nur durch eine erhöhte Energiezufuhr erreicht werden. Dies ist mit beträchtlichen CO2-Emissionen verbunden. Der für die Synthese mit Stickstoff eingesetzte Wasserstoff kommt aus Erdgas. Allein zehn Prozent des Erdgases weltweit werden im Haber-Bosch-Verfahren eingesetzt. Wir müssen also nach technischen Lösungen suchen, die Ammoniak-Synthese bei milderen Bedingungen durchführen oder gar andere Prozesse der Stickstofffixierung finden.

Die in vielen Jahren Grundlagenforschung entwickelte mRNA-Technologie hat Impfstoffe in Rekordzeit verfügbar gemacht und damit die Pandemie entscheidend beeinflusst.
So konnten schwere Verläufe deutlich reduziert werden.

Ziel Nr. 3 der UN-Agenda fordert ein gesundes Leben für alle Menschen jeden Alters. Dazu gehört unter anderem eine schnelle, finanziell verträgliche und gesellschaftlich akzeptierte Entwicklung von Arzneimitteln. Bestes Beispiel dafür sind die Covid-Impfstoffe. Die in vielen Jahren Grundlagenforschung entwickelte mRNA-Technologie hat Impfstoffe in Rekordzeit verfügbar gemacht und damit die Pandemie entscheidend beeinflusst. So konnten schwere Verläufe deutlich reduziert werden.

Mit der mRNA-Technologie kann sehr flexibel eine große Bandbreite an Krankheitsbildern adressiert werden. Sie erlaubt eine schnelle Entwicklung von Medikamenten und vor allem eine Skalierbarkeit in der Produktion von sehr kleinen bis hin zu sehr großen Mengen. Die Palette reicht hier von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten bis hin zu Medikamenten gegen Krebserkrankungen. Booster-Impfstoffe sind innerhalb kurzer Entwicklungszeit verfügbar. Eine solches Entwicklungstempo für Impfstoffe war bis vor kurzem undenkbar, ist nun aber dank der mRNA-Technologie möglich geworden.

Heute noch begeistert mich das „Projekt Lightspeed“, der Weg zum Biontech-Impfstoff, den Özlem Türeci, U˘gur S˛ahin und später hinzugekommen Katalin Karikó so enthusiastisch verfolgt haben. Die Wissenschaftlerinnen und der Wissenschaftler haben gebrannt für die Forschung, sie haben den neuen Impfstoff unbedingt gewollt und rund um die Uhr dafür gearbeitet. Auch solche Phasen im Leben von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern muss es geben. Man kann nicht einfach auf den Zufall warten. Der Biochemiker Carl Ferdinand Cori sagte einmal: „Luck does not exist because it is always the same people who are lucky.”

In Ziel Nr. 7 der UN-Agenda wird eine bezahlbare, verlässliche und nachhaltige Energie gefordert. Natürlich steht hier die Entwicklung der erneuerbaren Energiequellen im Fokus. Wind und Sonne sind solche unerschöpflichen Quellen, stehen aber nicht rund um die Uhr, zu jedem Tag und zu jeder Jahreszeit gleichmäßig zur Verfügung.

Um die Volatilität dieser Energieformen aufzufangen, benötigen wir ausreichende Speicherkapazitäten und geeignete Transportmöglichkeiten für den aus Erneuerbaren erzeugten Strom. Dazu muss die Entwicklung von Batterien und Akkus und deren Einsatz im Verkehr weiter vorangetrieben werden. Auf die Wasserstofftechnologie werden wir ebenfalls nicht verzichten können. Mit Strom aus On- und Off-Shore Windanlagen wird durch Elektrolyse von Wasser der Energieträger Wasserstoff gewonnen, für den geeignete Speicher- und Transportmöglichkeiten zu entwickeln sind.

Da der reine Wasserstoff schlecht zu handhaben ist, empfiehlt sich eine Speicherung in wasserstoffreichen Molekülen, wie Ameisensäure, Ammoniak, Methanol oder Methan. Diese Verbindungen können zudem als Grundstoffe in der chemischen Industrie eingesetzt werden, die bisher aus fossilen Energieträgern gewonnen werden mussten. Transportmöglichkeiten dafür sind bereits vorhanden, so dass am Zielort auch wieder Wasserstoff freigesetzt und mittels einer Brennstoffzelle wieder Strom „on demand“ gewonnen werden kann.

Ziel Nr. 9 der Vereinten Nationen fordert den Aufbau einer widerstandsfähigen Infrastruktur, die Förderung einer breitenwirksamen und nachhaltigen Industrialisierung sowie die Unterstützung von Innovationen. Hier sei an die berüchtigten Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) erinnert, die vor langer Zeit entwickelt wurden, um giftige und schnell entflammbare Kältemittel zu ersetzen.

In den 80er Jahren stellte sich heraus, dass diese FCKW wesentlich zum Abbau der Ozonschicht beitragen. Im Montrealer Protokoll von 1987 wurde international vereinbart, geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um die menschliche Gesundheit und die Umwelt vor schädlichen Auswirkungen zu schützen. Dies kam einem Verbot der FCKW gleich. Die Substitution der FCKW war nicht einfach, denn die Vorteile dieser Substanzen, nämlich inert und nicht entflammbar zu sein, sollten nicht verloren gehen. Der Ersatz gelang, inzwischen hat sich die Ozonschicht erholt. Auch hier ging die Grundlagenforschung voran.
Für die Aufklärung des Ozonabbaus in der Atmosphäre erhielten Paul Crutzen, Mario Molina und Sherwood Roland 1995 den Nobelpreis für Chemie. Allerdings muss kräftig weiter geforscht werden, denn die neuen Kältemittel tragen zur Klimaerwärmung bei. Um diese Transformation zu bewältigen, müssen wir interdisziplinär unsere Kompetenzen bündeln.

Kleine Schritte werden unterschätzt. Offensichtlich sind sie unverzichtbar für die Bewältigung großer Herausforderungen. Wirklicher Fortschritt wird aber nur erzielt, wenn sie nachhaltig sind, von der Gesellschaft akzeptiert werden und die Situation von Menschen und Umwelt wirklich verbessern. Dies bedarf nicht nur struktureller Änderungen, sondern auch der Abkehr von einem reinen Wachstumsdenken.

Anstatt uns immer wieder aufs Neue vermessen zu lassen, sollten wir selbstbewusst Wissenschaft und Forschung betreiben und es mit Popper halten: Die Wissenschaft habe der Suche nach der Wahrheit zu dienen, aber auch zur Lösung von Problemen und der Verminderung von Übel und Leid beizutragen. Und gesellschaftliche, wirtschaftliche und ökologische Probleme haben wir genug auf der Welt. Stichworte wie Klimakrise, Ernährungssicherheit oder Artensterben geben ein beredtes Zeugnis davon.

Viele der Ziele für eine nachhaltige, soziale, ökonomische, und ökologische Entwicklung unserer Welt können nur mit exzellenter und eben oftmals „inkrementeller“ Wissenschaft und Forschung erreicht werden, unterstützt durch Diversität, Wissenstransfer, Internationalität und Interdisziplinarität.

Erkenntnis fliegt uns nicht einfach zu. Bertolt Brecht hat die Mühsal des Forschens im „Leben des Galilei“ erfasst: „Ja, wir werden alles, alles noch einmal in Frage stellen. Und wir werden nicht mit Siebenmeilenstiefeln vorwärtsgehen, sondern im Schneckentempo. Und was wir heute finden, werden wir morgen von der Tafel streichen und erst wieder anschreiben, wenn wir es noch einmal gefunden haben. Und was wir zu finden wünschen, das werden wir, gefunden, mit besonderem Misstrauen ansehen.“

Dann rechnet er ab. „Sollte uns dann jede andere Annahme als diese unter den Händen zerronnen sein, dann keine Gnade mehr mit denen, die nicht geforscht haben und doch reden.“ Für seinen „Galilei“ ging Brecht in das Kopenhagener Institut von Niels Bohr, um sich ein eigenes Bild von der Welt der Forschung zu machen. Eine wirklich kluge Idee, die man Journalistinnen und Journalisten, die über Forschung schreiben, sowie Politikerinnen und Politikern, die über Forschung entscheiden, nur ans Herz legen kann.

Es stimmt, Wissenschaft und Forschung brauchen oft lange, bis sie Früchte tragen. Aber exzellente Grundlagenforschung in allen Disziplinen ist der Schlüssel für die Krisenfestigkeit und Zukunftskompetenz.

Korrespondenzanschrift:
Prof. Dr. Ralf Ludwig
Universität Rostock
Institut für Chemie
Physikalische und Theoretische Chemie
Albert-Einstein-Straße 27
18059 Rostock

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1. Die Vermessung der Welt, Daniel Kehlmann, Rowohlt, Reinbek bei Hamburg 2005.
2. Park, M., Leahey, E. & Funk, R. J. Papers and patents are becoming less disruptive over time, Nature 613, 138–144 (2023); Max Kozlov, ‘Disruptive’ science has declined — and no one knows why, Nature 613, 225 (2023).
3. An den Grenzen des Wissens: Wo bleibt der nächste Einstein? Birgit Herden, Tagesspiegel, 15. Januar 2023
4. Transforming our world: the 2030 Agenda for Sustainable Development | Department of Economic and Social Affairs (2023). Online verfügbar unter https://sdgs.un.org/2030agenda, zuletzt aktualisiert am 04.05.2023, zuletzt geprüft am 04.05.2023.
5. Brecht, Bertolt (2004): Leben des Galilei. Schauspiel. [65. Aufl.]. Frankfurt am Main: Suhrkamp (Edition Suhrkamp, 1).
6. Perspektiven der Wissenschaft. Jenseits von Ideologien und Wunschdenken, Manfred Eigen, DVA Deutsche Verlags-Anstalt, 1988.